一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。所述噻吩并嘧啶类化合物结构式如式(Ⅰ)所示，本发明专利技术的噻吩并嘧啶类化合物能够结合KRAS G12D,对KRAS G12D突变的肿瘤增殖产生抑制作用。G12D突变的肿瘤增殖产生抑制作用。G12D突变的肿瘤增殖产生抑制作用。G12D突变的肿瘤增殖产生抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]鼠类肉瘤病毒癌基因(RAS)蛋白是GTP酶家族中的一个重要成员，包括NRAS，HRAS和KRAS。这些酶在细胞外信号转导，增殖，凋亡和分化中起重要作用。KRAS与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合为活性构象，与鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合为无活性构象。突变的KRAS蛋白和GTP紧密结合使KRAS蛋白处于异常的持续激活构象，导致下游信号通路持续性激活。KRAS抑制剂通过识别突变KRAS，阻断KRAS/GEF相互作用，抑制KRAS下游效应因子从而产生抗肿瘤活性。然而，由于体内高水平的GTP和KRAS与GTP强有力的结合作用力，导致靶向KRAS变得非常困难。此外，KRAS蛋白是一个狭长的平坦口袋，这导致了基于KRAS药物的设计变得困难。KRAS被称为“不可成药靶点”。
[0003]近年来，针对KRAS突变的研究主要集中在KRAS G12C，针对KRAS G12D的研究较少。KRAS G12D抑制剂通过使突变的KRASG12D停留在无活性KRAS
‑
GDP构象从而抑制下游蛋白，包括RAS
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MEK
‑
ERK信号通路，产生抗肿瘤作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
[0005]本专利技术还提供了所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0006]本专利技术还提供了所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的应用。
[0007]本专利技术的第一方面提供了一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
[0008][0009]本专利技术关于噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的技术方案，至少具有以下有益效果：
[0010]本专利技术的噻吩并嘧啶类化合物能够结合KRAS G12D,对KRAS G12D突变的肿瘤增殖产生抑制作用。抗肿瘤活性效果好。
[0011]本专利技术的第二方面提供了一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制
备方法，包括如下步骤：
[0012]S1.将化合物1、2和N,N
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二异丙基乙胺加入到第一有机溶剂中进行反应得到化合物3；
[0013]S2.在第二有机溶剂中加入化合物3和2
‑
甲氧基
‑5‑
三氟甲基苯硼酸，在钯催化剂和无机碱的条件下进行反应得到化合物4；化合物4在酸性条件下得到式(Ⅰ)化合物；
[0014]所述化合物1～4的结构式如下：
[0015][0016]根据本专利技术的一些实施方式，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂分别独立地选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯或1,4二氧六环。
[0017]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中的所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
[0018]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。
[0019]根据本专利技术的一些实施方式，所述在酸性条件下是指将溶剂的pH值调成小于7即可。包括但不限于在溶剂中加入盐酸、硫酸或硝酸。
[0020]本专利技术的第三方面提供了一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
[0021]根据本专利技术的一些实施方式，将噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐用于制备KRAS G12D抑制剂，其对KRAS G12D突变的肿瘤增殖产生抑制作用，抗肿瘤活性效果好。
[0022]本专利技术的第四方面还提供了一种药物组合物，所述组合物含有本专利技术的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
[0023]一般术语
[0024]本专利技术中所述“药学上可接受的”是指在施用于动物或人类时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物，如本专利技术中的“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，此类赋形剂用于药学活性物质的使用是本领域所熟知的。
[0025]本专利技术中所述“药学上可接受的盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
[0026]药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子来制备。适合的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员所熟知的并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子和季铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也是可能的。用作阳离子的金属的是钠、钾、镁、铵、钙或三价铁等。适合的胺的包括异丙胺、三甲胺、组氨酸、N,N'
‑
二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N
‑
甲基葡糖胺和普鲁卡因。
[0027]药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐或有机酸盐。适合的酸盐包括盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其他适合的药学上可接受的盐是本领
域技术人员所熟知的并且包括例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸或扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；与有机羧酸、磺酸、磺酸基酸或磷酸基酸或N
‑
取代的氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸(TFA)、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4
‑
氨基水杨酸、2
‑
苯氧基苯甲酸、2
‑
乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸的盐；以及与氨基酸，例如在自然界中参与蛋白质合成的20种α氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，以及与苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2
‑
羟基乙磺酸、乙烷1,2
‑
二磺酸、苯磺酸、4
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甲基苯磺酸、萘2
‑
磺酸、萘1,5
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二磺酸、2
‑
磷酸甘油酸或3
‑
磷酸甘油酸、葡萄糖6
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磷酸、N
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环己基氨基磺酸(用于环己氨磺酸盐的形成)，或与其他酸性有机化合物，例如抗坏血酸的盐。
[0028]本专利技术所述的药物组合物能以常规方式来制造，例如通过常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、囊封、捕集或冻干方法。适当的配制品取决于所选的施用途径。
附图说明
[0029]图1是实施例1制备的噻吩并嘧啶类化合物的核磁共振氢谱图；
[0030]图2是实施例1制备的噻吩并嘧啶类化合物的核磁共振碳谱图；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：2.权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.将化合物1、2和N,N
‑
二异丙基乙胺加入到第一有机溶剂中进行反应得到化合物3；S2.在第二有机溶剂中加入化合物3和2
‑
甲氧基
‑5‑
三氟甲基苯硼酸，在钯催化剂和无机碱的条件下进行反应得到化合物4；化合物4在酸性条件下得到式(Ⅰ)化合物；所述化合物1～4的结构式如下：3.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂、第二...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：佛山市晨康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：