一种三唑并哒嗪类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种三唑并哒嗪类化合物及其应用。本发明专利技术提供了一种物质X或其药学上可接受的盐；所述的物质X为三唑并哒嗪类化合物I或其立体异构体。该类化合物对α5‑

【技术实现步骤摘要】
一种三唑并哒嗪类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种三唑并哒嗪类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]γ
‑
氨基丁酸(GABA) 是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA 受体存在于自然界中，一类是GABA
A
受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABA
B
受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABA
A
受体亚基被发现的有α1
‑
6、β1
‑
4、γ1
‑
3、δ、ε、θ和ρ1
‑
3 等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABA
A
受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮
䓬
与GABA
A
受体的结合是至关重要的。
[0003]含α5 的GABA
A
受体（α5
‑
GABA
A
受体）在哺乳动物大脑的GABA
A
受体中所占的比例小于5%，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABA
A
受体中所占比例大于20%，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5
‑
GABA
A
受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括Roche、Merck等在内的许多制药公司从事于α5
‑
GABA
A/>受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的α5
‑
GABA
A
受体的反向调节剂，其中α5IA和MRK
‑
016在动物疾病模型中显示出良好的改善认知效果。普遍认为α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病（Wallace, T.L.等，Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2011. 99(2): 130
‑
145.）和脑卒中（Clarkson, A.N.等，Nature, 2010. 468: 305
‑
309.）。专利申请US20110224278披露了α5
‑
GABA
A
受体的反向调节剂可用于治疗多梗塞性痴呆和脑卒中相关疾病。
[0004]抑郁症是一个可能危及生命（如自杀）的严重的精神疾病。目前抗抑郁治疗的标准疗法为选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），但是该类药物一般在服药6
‑
8周后才能达到最大药效，不仅如此，其有效率也很有限，仅在将近一半的病人上有治疗效果。其他已上市的和临床在研的抗抑郁药物也都有不同程度的副作用，限制了抗抑郁药物的使用。因此，临床上迫切需要一款能快速起效并且副作用更低的抗抑郁药物，来缓解抑郁病人和社会的负担。Fishell等人报道了α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂的抗抑郁效果（J. Fischell等，Neuropsychopharmacology, 2015, 40(11), 2499
‑
2509）,认为选择性的α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂可以快速起效，与传统抗抑郁药的缓慢起效不同，并且其安全性优于现有的有同样快速起效能力的氯胺酮疗法。因此选择性的α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂有可能成为一款全新机制的有快速起效能力的抗抑郁疗法，满足现有临床抑郁症治疗上面的严重未满足的需求。
[0005]检测一个化合物是否是针对包含α5亚基的GABA
A
受体的反向调节剂或者拮抗剂，这方面的研究工作已经做了很多，例如在国际申请专利 WO 1992022652和WO1994013799中，用GABA
A
受体的α5、β3和γ2组合来检测某一个化合物是否与该受体相结合；在进行药物筛选的过程中，通常用Goeders等(Goeders, N. E. and Kuhar, M. J. Life Sci.1985, 37(4), 345
‑
355)所述的方法。检测一个能与GABA
A
受体α5亚基结合的配体是拮抗剂、激动
剂还是反向调节剂，在这一方面的研究也很多，可以参照Wafford 等(Wafford, K. A.，Whiting, P. J. and Kemp, J. A. Mol. Pharmacol. 1993, 43, 240
‑
244)所述的方法。
[0006]近期的研究结果表明，GABA
A
受体介导了至少2种抑制模式，时相型抑制(phasic inhibition)和紧张型抑制(tonic inhibition)。突触内的GABA
A
受体，由于动作电位引起突触内含有GABA的囊泡同步释放，使得突触间隙出现毫摩尔级的GABA浓度急剧增加，从而引起突触后GABA
A
受体的同步激活并迅速去敏化，形成时相型抑制。而位于突触外的GABA
A
受体，通常处在持续存在的几十纳摩尔至几微摩尔的低浓度GABA
A
环境中，对GABA高亲和力的GABA
A
受体被持续非同步激活，形成紧张型抑制。时相型抑制和紧张型抑制共同调节神经兴奋性和信号传递。(Farrant, M. et al., Nat Rev Neurosci, 2005, 6, 215
‑
229)。Yeung JY et al披露低浓度的GABA更易激活α5
‑
GABA
A
受体(Yeung JY et al. Mol Pharmacol, 2003, 63, 2
‑
8)。K. Y. Lee报道在培养24小时的分离的DRG细胞上检测到了低浓度GABA激活的持续的高亲和力的GABA电流。(Lee, K. Y. et al, Neuroscience2012, 208, 133
‑
142)。 2013年I. Lecker等披露α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂L
‑
655,708剂量依赖性的抑制低浓度GABA(5, 50 和500 nM)引起的电流，当GABA浓度增至1 μM时，最高浓度的 L
‑
655,708仅能抑制15%的电流，当GABA浓度继续增加时，L
‑
655,708对GABA引起的电流没有抑制作用。(Lecker, I. et al, British Journal of Anaesthesia, 2013, 110 (S1), i73<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种物质X或其药学上可接受的盐；所述的物质X为三唑并哒嗪类化合物I或其立体异构体；R1为被R1‑2取代的5~6元杂芳基；所述的5~6元杂芳基中，杂原子的数量为1个、2个、3个或4个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种；R1‑2独立地为C1~C6烷基；R2为氢，R3为C1~C6烷基；R
X
为，m和n独立地为1或2，且m+n=2或3，Z1为
‑
N(R4‑1)
‑
，R4‑1独立地为4元杂环烷基；所述的4元杂环烷基中，杂原子的数量为1个，杂原子选自N、O、S和
‑
S(=O)2‑
中的一种或多种；或者，R2、R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环；R
X
为，环A为6元杂芳基；所述的6元杂芳基中，杂原子的数量为1个或2个，杂原子为N。2.如权利要求1所述的物质X或其药学上可接受的盐，其满足下述条件中的一个或多个：a) R1中，所述的5~6元杂芳基里的杂原子的数量为2个或3个；b) R1中，所述的5~6元杂芳基里的杂原子选自N和O中的一种或多种；c) R1‑2中，所述的C1~C6烷基为C1~C3烷基；d) R3中，所述的C1~C6烷基为C1~C4烷基；e) 环A中，所述的5~6元杂芳基里的杂原子的数量为1个；f) R4‑1中，所述的4元杂环烷基里的杂原子为O；g) 所述的物质X或其药学上可接受的盐中的所有原子均为包含天然比例同位素的原子。3.如权利要求2所述的物质X或其药学上可接受的盐，其满足下述条件中的一个或多个：h) R1‑2中，所述的C1~C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；i) R3中，所述的C1~C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；j) 环A中，所述的5~6元杂芳基为吡啶基。4.如权利要求3所述的物质X或其药学上可接受的盐，其满足下述条件中的一个或多个：
k) R1为；l) R3为；m)所述的为或。5.一种物质X或其药学上可接受的盐，所述的物质X为三唑并哒嗪类化合物I或其立体异构体；所述的三唑并哒嗪类化合物I为如下任一结构：
。6.一种药物组合物，其包含物质Y和药用辅料；所述的物质Y为如权利要求1~5中任一项所述的物质X或其药学上可接受的盐。7.一种物质Y在制备α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂中的应用；所述的物质Y为如权利要求1~5中任一项所述的物质X或其药学上可接受的盐。8.如权利要求7所述的应用，其满足下述条件中的一个或多个：n) 所述的α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂为在体内或体外使用的α5
‑
GABA

【专利技术属性】
技术研发人员：王非，孙勇，吴金华，陈南阳，
申请(专利权)人：上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：