异噁唑-稠环类衍生物、药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及异噁唑

【技术实现步骤摘要】
异噁唑
‑
稠环类衍生物、药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及对α5
‑
GABA
A
受体具有调节功能的异噁唑
‑
稠环类衍生物、含有它们的药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]γ
‑
氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABA
A
受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABA
B
受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABA
A
受体亚基被发现的有α1
‑
6、β1
‑
4、γ1
‑
3、δ、ε、θ和ρ1
‑
3等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABA
A
受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与GABA
A
受体的结合是至关重要的。
[0003]含α5的GABA
A
受体(α5
‑
GABA
A
受体)在哺乳动物大脑的GABA
A
受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABA
A
受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5
‑
GABA
A
受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括R℃he、Merck等在内的许多制药公司从事于α5
‑
GABA
A
受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的α5
‑
GABA
A
受体的反向调节剂(或负向调节剂、反向激动剂)，其中α5IA和MRK
‑
016在动物疾病模型中显示出良好的改善认知效果。普遍认为α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US20110224278披露了α5
‑
GABA
A
受体的反向调节剂可用于治疗多梗塞性痴呆和脑卒中相关疾病。
[0004]抑郁症是一个可能危及生命(如自杀)的严重的精神疾病。目前抗抑郁治疗的标准疗法为选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂，但是该类药物一般在服药6
‑
8周后才能达到最大药效，不仅如此，其有效率也很有限，仅在将近一半的病人上有治疗效果。其他已上市的和临床在研的抗抑郁药物也都有不同程度的副作用，限制了抗抑郁药物的使用。因此，临床上迫切需要一款有快速起效功能并且副作用更低的抗抑郁药物，来缓解抑郁病人和社会的负担。Fishell等人报道了α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂的抗抑郁效果(J.Fischell等，Neuropsychopharmacology,2015,40(11),2499
‑
2509；)，认为选择性的α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂可以起到区别于传统抗抑郁药的快速起效的效果，并且其安全性优于现有的有同样快速起效能力的氯胺酮疗法。因此选择性的α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂有可能成为一款全新机制的有快速起效能力的抗抑郁疗法，满足现有临床抑郁症治疗上面的严重未满足的需求。以往披露的选择性α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂在胃液中稳定性不足，代谢稳定性也比较差，作为口服药物开发成药性不好。

技术实现思路

[0005]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供的异噁唑
‑
稠环类衍生物是下述式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物、同位素体、多
晶型物或者溶剂合物，该类化合物对α5
‑
GABA
A
具有良好的胃液稳定性和代谢稳定性。
[0006][0007]其中，R1选自未取代或者取代的5
‑
20元的芳基或者未取代或者取代的含有1
‑
3个杂原子的5
‑
16元的杂芳基，所述杂原子选自N、P、O或者S；
[0008]R2选自H、直链或支链的C1
‑
C4的烷基、C1
‑
C4的烷氧基或者C3
‑
C6的环烷基；
[0009]R3选自杂环与杂环形成的稠合基或者芳环并杂环形成的稠合基；所述稠合基未取代或者被1
‑
3个R4取代，1
‑
3个R4独立地选自氢、氧代、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的烷基磺酰基，或者未取代或者取代的含1
‑
4个杂原子的杂环，所述杂原子选自N、P、O或者S。
[0010]除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本专利技术时使用的各种术语的意义和范围。
[0011]无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。
[0012]本申请中使用的命名规则是基于AutoNomTM 2000，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。在本文中给出的化学结构是采用ChemDraw版本12得到的。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
[0013]除特别说明外，术语“取代的”是指指定的基团可以具有1、2、3、4、5或6个取代基。当基团上可以具有多个取代基并且给出了多种可能的取代基时，所述取代基独立选择，不必是相同的。
[0014]术语“未取代”是指指定的基团上不具有取代基。
[0015]术语“取代的”是指指定的基团是被一个或多个独立选自可能的取代基所取代的。
[0016]当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目，即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。除特别指明外，优选1、2、3、4或5个取代基。
[0017]术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟。“氧基”是指
‑
O
‑
基团。“酰氧基”是指
‑
C(＝O)O
‑
基团。“羰基”或“酰基”是指
‑
C(＝O)
‑
基团。“硝基”是指
‑
NO2基团。“氰基”是指
‑
CN基团。“氨基”是指
‑
NH2基团。“磺酰基”是指
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S(＝O)2‑
基团。
[0018]术语“芳基”或者“芳环”是指在环部分例如具有5
‑
20个，优选5
‑
10个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物、同位素体、多晶型物或者溶剂合物：其中，R1选自未取代或者取代的5
‑
20元的芳基或者未取代或者取代的含有1
‑
3个杂原子的5
‑
16元的杂芳基，所述杂原子选自N、P、O或者S；R2选自H、直链或支链的C1
‑
C4的烷基、C1
‑
C4的烷氧基或者C3
‑
C6的环烷基；R3选自杂环与杂环形成的稠合基或者杂环与芳环并杂环形成的稠合基；所述稠合基未取代或者被1
‑
3个R4取代，1
‑
3个R4独立地选自氢、氧代、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的烷基磺酰基，或者未取代或者取代的含1
‑
4个杂原子的杂环，所述杂原子选自N、P、O或者S。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，杂环与杂环形成的所述R3所示的稠合基是由两个单杂环或者三个单杂环稠合形成的，所述稠合基中的单杂环彼此独立地选自含有1
‑
3个选自N、O或S的环杂原子的5
‑
7元饱和或不饱和的单杂环；或者，杂环与芳环并杂环形成的所述R3所示的稠合基是由一个单杂环和一个芳环并单杂环稠合形成的，所述稠合基中的单杂环彼此独立地选自含有1
‑
3个选自N、O或S的环杂原子的5
‑
7元饱和或不饱和的单杂环。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述的1
‑
3个R4独立地选自氢、氧代、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C3烷基磺酰基或者3
‑
8元的含1
‑
4个杂原子的杂环；所述烷基、环烷基、烷基磺酰基或者杂环未被取代或者被1
‑
4个彼此独立地选自氘原子、氧原子、C1
‑
C3烷基、含1
‑
4个杂原子的3
‑
6元杂环、C1
‑
C3烷基取代的4
‑
6元的含1
‑
4个杂原子的杂环、C1
‑
C3烷基磺酰基中的至少一种所取代；所述杂原子选自N、O、S。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3具有式(2)、(3)、(4)或者(5)所示的结构：
其中，环A为具有1
‑
3个选自N、O或S的环杂原子的5
‑
7元单杂环或者氧代单杂环，具有1
‑
3个选自N、O或S的环杂原子的8
‑
12元双杂环或者具有1
‑
3个N原子作为环杂原子的9
‑
11元苯并杂环；m、n各自独立地为1、2或3；R5选自氢、氧代、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的烷基磺酰基，或者未取代或者取代的含1
‑
4个杂原子的杂环；其中杂原子选自N、O、S；R6选自氢、未取代或者取代的烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R5选自氢、氧代、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C3烷基磺酰基或者3
‑
8元的含1
‑
4个杂原子的杂环；其中，烷基、环烷基、烷基磺酰基或杂环未被取代或者被1
‑
4个彼此独立地选自氘原子、氧原子、C1
‑
C3烷基、含1
‑
4个杂原子的3
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王非，吴金华，
申请(专利权)人：上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：