吡唑环类化合物、其制备方法、组合物及应用技术

本发明专利技术提供一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为α5

【技术实现步骤摘要】
吡唑环类化合物、其制备方法、组合物及应用


[0001]本专利技术涉及对α5
‑
GABA
A
受体具有调节功能的吡唑环类化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。

技术介绍

[0002]γ
‑
氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABA
A
受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABA
B
受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABA
A
受体亚基被发现的有α1
‑
6、β1
‑
4、γ1
‑
3、δ、ε、θ和ρ1
‑
3等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABA
A
受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与GABA
A
受体的结合是至关重要的。
[0003]含α5的GABA
A
受体(α5
‑
GABA
A
受体)在哺乳动物大脑的GABA
A
受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABA
A
受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5
‑
GABA
A
受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括Roche、Merck等在内的许多制药公司从事于α5
‑
GABA
A
受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的GABA
A
受体的反向激动剂，其中α5IA和MRK
‑
016在动物疾病模型中显示出良好的治疗认知类疾病的效果。普遍认为α5亚基的GABA
A
受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US20110224278披露了含α5亚基的GABA
A
受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和脑卒中相关疾病。
[0004]作为α5亚基的GABA
A
受体的反向激动剂用于治疗阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中等相关疾病时，需要化合物通过血脑屏障，进入大脑内发挥药效。在文献(Jones et al.,Bioorg Med Chem Lett.2006,16(4).872
‑
875)中报道可以检测化合物抑制(3H)RO
‑
15
‑
1788(α5
‑
GABA
A
受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，MRK016可以有效地抑制(3H)RO
‑
15
‑
1788在中枢的结合，而MRK016
‑
M3却几乎不能显著的抑制(3H)RO
‑
15
‑
1788在中枢的结合。MRK016
‑
M3被认为不能对大脑内α5亚基的GABA
A
受体发挥反向激动功能。
[0005]2002年张旭实验室报道α5
‑
GABA
A
受体也主要表达在小神经元，并且在神经切断模型中表达升高(Xiao HS et al.,Proc Natl Acad Sci U SA.2002,99(12),8360
‑
8365)，专利申请CN103239720披露了α5
‑
GABA
A
受体在外周神经系统表达，在神经部分损伤模型中表达升高非常明显，并且α5
‑
GABA
A
受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5
‑
GABA
A
受体，发挥抑制各类疼痛的作用，动物实验模型数据显示，反向激动剂的反向激动效果越强，其抑制疼痛的效果越好。
[0006]针对不同的疾病类型，需要对相对应的α5亚基的GABA
A
受体的反向激动剂是否具有血脑屏障通透性进行选择；结合于外周神经系统的α5
‑
GABA
A
受体的反向激动剂，可以发挥抑制各类疼痛的作用，同时避免中枢神经系统副作用；而结合于中枢神经系统的α5
‑
GABA
A
受体的反向激动剂，则被用来治疗认知类疾病。
[0007]通过对α5亚基的GABA
A
受体的反向激动剂的化合物结构进行修饰，调整化合物的理化性质(诸如log D、PSA等)，使位于血脑屏障的外排转运体(如Pgp转运体)对化合物发挥作用，控制其外排比，得到化合物具备良好的血脑屏障通透性或者不能通过血脑屏障等性质，可以对不同的疾病类型发挥作用。
[0008]目前，对α5亚基的GABA
A
受体的反向激动剂的报道众多，其中异恶唑类化合物以RG1662为代表，具有高的亲和力选择性(binding selectivity)和功能选择性(functional selectivity)；专利报道如WO2009071476等等；另外，苯基三唑类化合物也可以对α5
‑
GABA
A
受体起到反向激动剂的作用，专利报道如WO2012062623、WO2012062687、WO2012076590、WO2014001278、WO2014001279、WO2014001280、WO2014001281、WO2014001282、WO2020016443。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种吡唑环类化合物、其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物对α5‑
GABA
A
具有强反向激动活性、较高的亲和力选择性和较好的溶解度等药学特质。
[0010]本专利技术提供了一种吡唑环类化合物，其具有以下通式I，其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体化合物，
[0011][0012]其中，
[0013]R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；
[0014]R
’
分别独立选自氢、卤素或C1‑3烷基；
[0015]X1、X2分别独立选自N或CH；
[0016]A选自
[0017]‑
C(O)NR3R4；
[0018]5‑
6元杂芳基；
[0019]3‑
6元杂环烷基；
[0020]所述5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环烷基其可各自任选地被1
‑
3个R取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡唑环类化合物，其具有以下通式I，其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体化合物，其中R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；R
’
分别独立选自氢、卤素或C1‑3烷基；X1、X2分别独立选自N或CH；A选自
‑
C(O)NR3R4；5
‑
6元杂芳基；3
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
6元杂芳基、3
‑
6元杂环烷基其可各自任选地被1
‑
3个R取代；R分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氨基
‑
C(O)
‑
、C3‑6环烷基氨基
‑
C(O)
‑
、3
‑
6元杂环烷基氨基
‑
C(O)
‑
、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氨基
‑
C(O)
‑
、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；R3和/或R4分别独立选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑6)烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R取代；所述5
‑
10元杂芳基、3
‑
6元杂环烷基可以包括1，2或3个选自N，O或S的杂原子作为环原子；R3和R4连同相连N原子共同可形成4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环可以包括1，2或3个选自N，O或S的杂原子作为环原子，所述4
‑
7元杂环可各自任选地被1
‑
3个R取代。2.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R1选自F或
‑
CHF2。3.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R2选自
‑
Me、Cl或CN。4.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R3和/或R4分别独立选自H、Me、Et、i
‑
Pr或所述R3和R4连同相连N原子共同可形成吗啉环、哌嗪环；其可各自任选地被1
‑
3个R取代。5.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述5
‑
6元杂芳基选自咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；所述咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基其可各自任选地被1
‑
3个R取代。6.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述3
‑
6元杂环烷基选自哌嗪基；所述哌嗪基其可各自任选地被1
‑
3个R取代。
7.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氨基、C1‑4烷氨基
‑
C(O)
‑
、C3‑6环烷基氨基
‑
C(O)
‑
、3
‑
6元含氮杂环烷基氨基
‑
C(O)
‑
、C3‑6含氮环烷基或含氮稠环烷基，所述3
‑
6元含氮杂环烷基氨基
‑
C(O)

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，杨斐，姜潇，廖渊博，
申请(专利权)人：上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：