一种雌激素受体抑制剂吲哚类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雌激素受体抑制剂吲哚类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。所述制备方法为中间体化合物9依次经过磺酰化反应、Miyaura偶联反应、Suzuki偶联反应、脱保护反应制备得到雌激素受体抑制剂吲哚类化合物。本发明专利技术采用手性合成方式保留了目标产物的手性特征，同时将原合成路线的保护基THP变为二甲氨基磺酰基，优化了原路线的手性拆分纯化方式，解决了原路线工艺放大的瓶颈。另外，本发明专利技术将潜在基因毒性杂质反应步骤前置至起始物料，使得反应的质量可控性得到大大提升。并且，反应条件相对温和，并无超低温和危险性高的实验条件，各步骤反应产率也显著提高，有利于降低生产成本用于大规模工业生产。化合物9：目标产物：目标产物：目标产物：

【技术实现步骤摘要】
一种雌激素受体抑制剂吲哚类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种雌激素受体抑制剂吲哚类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]据数据统计，2018年至2022年全球新增乳腺癌病例由208万增长到250万，每年以6％的增长速度递增。2015年，中国新增乳腺癌患者数超过30万，每年以2％的速度递增。经过大量的科学研究，乳腺癌发病机制得到了验证，雌激素受体作为乳腺癌的标记物已经在乳腺癌发展和判别上得到广泛关注。以雌激素受体表达可以将乳腺癌分为雌激素受体阳性乳腺癌及雌激素受体阴性乳腺癌。其中，雌激素受体(ER)阳性乳腺癌占乳腺癌患者主体约75％。
[0003]针对雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的治疗，目前采用以内分泌治疗为主的标准治疗。其中具有代表性的芳香化酶抑制剂(AI)来曲唑和ER调节剂(SERM)他莫昔芬可以使得原位ER阳性乳腺癌患者的5年生存率达到85％。在所有乳腺癌患者中，30％的患者会发生转移，转移型ER阳性乳腺癌患者同样采用内分泌疗法，且5年生存率较低，仅仅为27％。并且，接受内分泌疗法的患者最终会发生耐药，其中，20％
‑
40％耐药患者是由于ERa产生突变导致不依赖于雌激素而产生的耐药。针对突变产生的耐药，目前临床治疗的一线药物为选择性雌激素受体下调剂氟维司群，其在治疗耐荷尔蒙疗法的乳腺癌上表现出了良好的效果。但是，氟维司群对于治疗AI耐药型ER变异的乳腺癌存在药代动力学性质差和生物利用度低的缺点，因此在临床治疗过程中针对AI耐药型ER变异的乳腺癌该治疗方案并非最佳。因此，雌激素受体(ER)阳性乳腺癌仍存在未被满足的临床需求，急需新一代的药物分子上市来解决目前的临床用药困境。
[0004]目前，正在研发的新一代非共价型雌激素受体拮抗剂，用于治疗ER阳性乳腺癌，该分子治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌，均处于临床I期试验阶段。上述新一代非共价型雌激素受体拮抗剂，仅有WO2022001971A1专利报道了其合成路线如下：
[0005][0006]经过试验验证，此合成路线存在如下缺点：
[0007](1)总收率仅5％左右，产率极低，成本较高，不适用于工艺中的放大生产；
[0008](2)起始物料制备过程中，多步反应操作条件苛刻，需要低温至
‑
70℃以下，工艺放大操作难度大，且用到正丁基锂试剂，工艺放大操作时危险性高；
[0009](3)目标分子的制备使用到手性柱拆分纯化操作，纯化分离的量级受限，工艺放大可行极低；
[0010](4)反应过程中使用到潜在基因毒杂质3
‑
氟
‑1‑
碘代丙烷，产品潜在基因毒杂质质量可控性差；
[0011]以上的问题都大大影响了目标分子的产业化开发和成本控制。

技术实现思路

[0012]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种雌激素受体抑制剂吲哚类化合物的制备方法。所述制备方法采用手性合成方式保留了目标产物的手性特征，优化了原路线的手性拆分纯化方式，并且反应条件温和易控，合成步骤简单，产品提纯容易，适合工业化生产。
[0013]为达到以上目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0014]本专利技术提供了一种雌激素受体抑制剂吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]1)将化合物9与全氟丁基磺酰氟在碱性催化剂的作用下进行磺酰化反应，制备化合物10；
[0016]2)将化合物10与双联频哪醇硼酸酯、钯催化剂、磷配体和有机碱混合并进行Miyaura偶联反应，制备化合物11；
[0017]3)将化合物11与化合物12、碱性化合物水溶液、钯催化剂混合并进行Suzuki偶联反应，并与甲磺酸成盐，制备化合物13；
[0018]4)对化合物13进行脱保护反应，并与甲磺酸成盐，制备雌激素受体抑制剂吲哚类化合物14。
[0019][0020]上述制备方法具体为中间体化合物9依次经过磺酰化反应、Miyaura偶联反应、Suzuki偶联反应、脱保护反应制备得到所述的雌激素受体抑制剂吲哚类化合物。
[0021]本专利技术将原路线中吲唑环上的THP取代基替换为二甲氨基磺酰基，是因为THP取代基的引入会使得化合物增加一个手性中心，加大分离纯化的难度，而二甲氨基磺酰基做取代基，则避免了手性柱拆分的操作，提高了纯化分离效率。
[0022]本专利技术优选的，所述步骤1)中的碱性催化剂选自NaHMDS、KHMDS、KOtBu、LiHMDS中
的一种或多种；更优选为NaHMDS或LiHMDS；进一步优选为LiHMDS。
[0023]上述碱性催化剂在使用时需要低温条件，在本专利技术的一些具体实施例中选用
‑
25℃～
‑
20℃条件下添加LiHMDS。
[0024]优选的，所述化合物9、碱性催化剂、全氟丁基磺酰氟的摩尔比为1:(1～2)：(1～2)；更优选为1：(1～1.2)：(1.1～1.5)；进一步优选为1:1.1:1.3。
[0025]优选的，所述反应的溶剂选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种；在本专利技术的一些具体实施例中，所述反应的溶剂选自四氢呋喃。
[0026]在本专利技术中低温有利于磺酰化反应的进行，上述反应体系中加入磺酰化试剂后，控制体系在较低温度下进行反应。
[0027]优选的，所述反应温度为
‑
5℃～10℃。
[0028]上述步骤1)的反应完成后还包括淬灭、萃取、洗涤等后处理。
[0029]本专利技术对上述淬灭、萃取、洗涤的溶剂并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的淬灭、萃取、洗涤溶剂。
[0030]在本专利技术的一些具体实施例中，所述淬灭采用氯化钠水溶液，优选浓度为10wt％，萃取优选采用乙酸乙酯，洗涤优选碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液。
[0031]上述制备方法中，所述步骤2)将化合物10溶解在有机溶剂中，依次向体系中加入双联频哪醇硼酸酯、磷配体和有机碱后再加入钯催化剂，体系升温并反应后，通过重结晶得到化合物11。
[0032]本专利技术优选的，所述步骤2)中的钯催化剂选自二(三苯基膦)二氯化钯、二氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种。
[0033]优选的，所述磷配体选自三苯基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦中的一种或多种。
[0034]优选的，所述有机碱选自KOAc、PhOK、K2CO3、PivOK中的一种或多种；更优选为K2CO3或PivOK。在本专利技术的一些具体实施例中，所述有机碱选自PivOK。
[0035]优选的，所述化合物10与双联频哪醇硼酸酯、磷配体、有机碱、钯催化剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(0.01～0.05)：(1.5～3.5)：(0.005～0.02)；更优选为1：(1.1～1.3)：(0.01～0.03)：(1.5～2.5)：(0.005～0.015)；进一步优选为1：1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雌激素受体抑制剂吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将化合物9与全氟丁基磺酰氟在碱性催化剂的作用下进行磺酰化反应，制备化合物10；2)将化合物10与双联频哪醇硼酸酯、钯催化剂、磷配体和有机碱混合并进行Miyaura偶联反应，制备化合物11；3)将化合物11与化合物12、碱性化合物水溶液、钯催化剂混合并进行Suzuki偶联反应，并与甲磺酸成盐，制备化合物13；4)对化合物13进行脱保护反应，并与甲磺酸成盐，制备雌激素受体抑制剂吲哚类化合物14；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱性催化剂选自NaHMDS、KHMDS、KOtBu、LiHMDS中的一种或多种；所述化合物9、碱性催化剂、全氟丁基磺酰氟的摩尔比为1:(1～2)：(1～2)；所述反应的溶剂选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述反应温度为
‑
5℃～10℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的钯催化剂选自二(三苯基膦)二氯化钯、二氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种；所述磷配体选自三苯基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦中的一种或多种；所述有机碱选自KOAc、PhOK、K2CO3、PivOK中的一种或多种；所述化合物10与双联频哪醇硼酸酯、磷配体、有机碱、钯催化剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(0.01～0.05)：(1.5～3.5)：(0.005～0.02)；所述反应的温度为75℃～80℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的碱性化合物选自碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾中的一种或多种；所述钯催化剂选自醋酸钯或二氯化钯；所述化合物11、化合物12、碱性化合物与钯催化剂的摩尔比为1：(0.9～1.1)：(2.0～6.0)：(0.005～0.03)；所述反应的溶剂选自甲苯、2
‑
甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或多种；所述反应的温度为85℃～90℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的脱保护反应采用有机
酸；所述有机酸选自三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或多种；所述有机酸与化合物13的摩尔比为(2～10)：1；所述脱保护反应的温度为15℃～20℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的化合物14经过精制后处理制备得到雌激素受体抑制剂吲哚类化合物纯品；所述精制选自重结晶；所述重结晶的溶剂选自有机溶剂1和有机溶剂2的混合溶剂；所述有机溶剂1选自二甲亚砜、四氢呋喃、DMF中的一种或多种；所述有机溶剂2选自乙酸异丙酯、正庚烷、丙酮中的一种或多种。7.一种化合物9的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)对4
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溴吲唑进行THP保护反应，制备化合物1；2)将化合物1与N
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氟代双苯磺酰胺混合，在有机碱的作用下进行氟代反应，制备化合物2；3)化合物2进行脱保护反应，制备化合物3；4)将化合物3与二甲氨基磺酰氯在有机碱作用下进行磺酰化反应，制备化合物4；5)将化合物4与化合物5、钯催化剂、碘化亚铜、有机碱混合并进行偶联反应，制备化合物6；6)将化合物6与氢氧化钯碳混合并在氢气氛围下进行还原反应，制备化合物7；7)将化合物7与N
‑
碘代丁二酰亚胺在三氟甲磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：张豪龙，丁照中，沙薇，刘洋，安可，蔡哲，吴金平，吴霖霖，
申请(专利权)人：深圳扬厉医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：