哒嗪酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一类哒嗪酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。该哒嗪酮类化合物的结构如式(I)，该哒嗪酮类化合物包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物。该哒嗪酮类化合物在体内具有优异的药代动力学性质，对PARP7和多种肿瘤细胞均具有高效的抑制作用，可用于制备在分子水平和细胞水平均可以发挥药效的抗肿瘤药物，还可以促进免疫因子释放，尤其是在体内也具有优异的抗肿瘤活性；此外，该哒嗪酮类化合物的制备方法简便易行。该哒嗪酮类化合物的制备方法简便易行。该哒嗪酮类化合物的制备方法简便易行。该哒嗪酮类化合物的制备方法简便易行。

【技术实现步骤摘要】
哒嗪酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一类哒嗪酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一类 具有抗肿瘤活性的哒嗪酮酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]研究表明人体大多数的PARP家族成员展现的是monoADP核糖转移酶活性。 MonoPARP蛋白家族与癌症、炎症和神经退行性疾病的发展密切相关。PARP7是 monoPARP蛋白家族的成员之一，它是一种新的细胞中核酸感应器的负调控因子，其在 肿瘤中过度表达。由于癌细胞可以借助PARP
‑
7来抑制干扰素信号，而使其“躲藏”在免 疫系统之外，因此，许多癌细胞都依赖PARP
‑
7而存活。研究发现，抑制PARP7可恢复 细胞内的干扰素信号传导，恢复机体的先天和适应性免疫，进而抑制癌细胞的生长。在 肺癌、结直肠癌等癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用。
[0003][0004]目前尚未有PARP
‑
7抑制剂被批准上市，Ribon公司开发的RBN
‑
2397是首个对 PARP
‑
7具有较强抑制活性和选择性的化合物，在NCI
‑
H1373细胞(人肺癌腺癌细胞) 的异种移植瘤模型中，RBN
‑
2397每天口服一次在≥30mg/kg的剂量下具有显著的抗肿 瘤作用，并且呈剂量依赖性，目前已进入临床I期研究(NCT04053673)。但是，RBN
‑
2397 在体内具有很高的清除率，导致在体内的暴露量和口服生物利用度都有极大的缺陷，且 其在动物体内药效表明，单一给以RBN
‑
2397很难起到抗肿瘤作用，其必须与CYP450 抑制剂联用来降低其清除速度才能发挥作用。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：针对现有化合物存在的药代动力学差、单药难以发挥作用等不足，本发 明旨在提供一类抗肿瘤活性、药代动力学性质均优异的哒嗪酮类化合物及其制备方法、 药物组合物和应用。
[0006]技术方案：作为本专利技术涉及的第一方面，本专利技术的哒嗪酮类化合物具有式(I)的 结构，所述哒嗪酮类化合物包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
[0007][0008]其中：
[0009]m选自0、1、2或3；
[0010]R1选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、甲硫基、甲 磺酰基、氨甲酰基；
[0011]R2或R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C3～C6环烷基或杂环烷基、氰基、 三
氟甲基，或者R2和R3与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基；所述C3～C6环烷基的取 代基选自氢、甲基、三氟甲基、2,2
‑
二氟乙基、甲氧基、卤素、氰基、氨基、甲氨基、 二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、羧基或甲氧羰基，所述取代基为一 个或多个；
[0012]R4选自取代的芳基、取代的杂芳基或取代的1,3
‑
苯并二噁烷基，所述杂芳基或1,3
‑ꢀ
苯并二噁烷基的取代基选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、2,2,
‑
二氟乙基、C1～C6的烷基、 C1～C6的烷氧基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰 基或硝基，所述取代基为一个或多个；
[0013]A1选自
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(CH3)
‑
；
[0014]A2选自其中，n1和n2各自独立地选自0、1或2；
[0015]R5选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨 基、二乙氨基或乙酰氨基，R5为一个或多个；
[0016]A3选自其中，X1代表
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
[0017]A4选自其中，X2和X3分别独立地选自N 或CH，R6、R7或R8分别独立地选自氢、甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、 甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基或甲氧羰基。
[0018]优选，所述哒嗪酮类化合物结构中：
[0019]m选自0或1；
[0020]R1选自卤素、氰基或三氟甲基；
[0021]R2或R3分别独立地选自氢、甲基或三氟甲基；当R2和R3不同时，与R2和R3相连 的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
[0022]R4选自其中，Y1或Y2分别独立地选自CH或N，R9、R
10
分别独立地选自三氟甲基、甲基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲磺酰基、2,2
‑
二氟乙 基或4
‑
三氟甲基苯基，R9或R
10
为一个或多个；
[0023]A1选自
‑
NH
‑
；
[0024]A2选自
[0025]A3选自
[0026]A4选自
[0027]进一步优选，所述哒嗪酮类化合物结构中：
[0028]m为0。
[0029]进一步优选，所述哒嗪酮类化合物结构中：
[0030]R1为三氟甲基，R2为氢，R3为甲基，与R3相连的碳原子为S构型。
[0031]进一步优选，所述哒嗪酮类化合物结构中：
[0032]A2选自A3为A4为
[0033]进一步优选，所述哒嗪酮类化合物结构中：
[0034]R4选自自
[0035]更具体地，所述哒嗪酮类化合物为以下任一化合物：
[0036][0037][0038][0039][0040][0041]上述哒嗪酮类化合物的药学上可接受的盐为所述哒嗪酮类化合物与酸形成的盐，所 述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠 檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、 杏仁酸或阿魏酸。
[0042]作为本专利技术涉及的第二方面，所述哒嗪酮类化合物的制备方法为以下任一方法：
[0043](1)当R1选自三氟甲基、氰基或卤素，R2为氢，R3选自甲基或氢，与R3相连 甲基为S构型，或R2和R3形成环丙基，R4为A1代表
‑
NH
‑
，A2为 n1或n2各自独立地代表0或1，A3为A4为目标化合物I
‑
A的制备 方法如下：
[0044][0045][0046]由化合物Ⅱ制备化合物Ⅳ，是将Ⅱ和Ⅲ共同溶于溶剂中，加入缚酸剂进行取代反应 得到。反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、 乙二醇二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哒嗪酮类化合物，其特征在于，具有式(I)的结构，所述哒嗪酮类化合物包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：其中：m选自0、1、2或3；R1选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、甲硫基、甲磺酰基、氨甲酰基；R2或R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C3～C6环烷基或杂环烷基、氰基、三氟甲基，或者R2和R3与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基；所述C3～C6环烷基的取代基选自氢、甲基、三氟甲基、2,2
‑
二氟乙基、甲氧基、卤素、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、羧基或甲氧羰基，所述取代基为一个或多个；R4选自取代的芳基、取代的杂芳基或取代的1,3
‑
苯并二噁烷基，所述杂芳基或1,3
‑
苯并二噁烷基的取代基选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、2,2,
‑
二氟乙基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基，所述取代基为一个或多个；A1选自
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(CH3)
‑
；A2选自其中，n1和n2各自独立地选自0、1或2；R5选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基或乙酰氨基，R5为一个或多个；A3选自其中，X1代表
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或A4选自其中，X2和X3分别独立地选自N或CH，R6、R7或R8分别独立地选自氢、甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基或甲氧羰基。2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于，所述结构中：m选自0或1；R1选自卤素、氰基或三氟甲基；R2或R3分别独立地选自氢、甲基或三氟甲基；当R2和R3不同时，与R2和R3相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R4选自其中，Y1或Y2分别独立地选自CH或N，R9、R
10
分别独立地选自三氟甲基、甲基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲磺酰基、2,2
‑
二氟乙基或4
‑
三氟甲基苯基，R9或R
10
为是一个或多个；A1选自
‑
NH
‑
；A2选自A3选自A4选自3.根据权利要求1或2所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于，所述结构中：m为0。4.根据权利要求1或2所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于，所述结构中：R1为三氟甲基，R2为氢，R3为甲基，与R3相连的碳原子为S构型。5.根据权利要求1或2所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于，所述结构中：A2选自A3为A4为6.根据权利要求1或2所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于，所述结构中：7.根据权利要求1或2所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于，所述哒嗪酮类化合物为以下任一化合物：(S)
‑4‑
三氟甲基
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
三氟甲基嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
1)，(S)
‑4‑
三氟甲基
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
(4
‑
三氟甲基)苯基))嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
丙
‑2‑
基)氨基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
2)，(S)
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(2
‑
((6
‑
氧代
‑5‑
三氟甲基
‑
1,6
‑
二氢哒嗪
‑4‑
基)氨基)丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
腈(I
‑
A
‑
3)，(S)
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
甲磺酰基嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
三氟甲基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
4)，(S)
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
氯嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)
‑
4
‑
三氟甲基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
5)，(S)
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
三氟甲基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
6)，(S)
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
三氟甲基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
7)，(S)
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
氟嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
三氟甲基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
8)，(S)
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
甲氧基嘧啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
三氟甲基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
9)，(S)
‑4‑
三氟甲基
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(5
‑
三氟甲基吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
10)，(S)
‑4‑
三氟甲基
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
三氟甲基苯基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
11)，(S)
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(二苯并[b,d]呋喃
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
羰基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
三氟甲基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮(I
‑
A
‑
12)，(S)
‑4‑
三氟甲基
‑5‑
((1
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
三氟甲基嘧啶
‑2‑
基)哌嗪<...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，郝海平，古宏峰，汪勇，邹毅，严文昕，王洪，朱启华，苏宇佩，许文博，杨解平，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：