一种含4-喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种含4

【技术实现步骤摘要】
一种含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。HIV病毒主要分为两个亚型，分别为HIV
‑
1型和HIV
‑
2型，其中HIV
‑
1是引起全球艾滋病流行的主要亚型，而HIV
‑
2主要在非洲等地流行。当前，临床应用的治疗艾滋病的药物依据作用靶标的不同，主要分为：侵入抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂四类。为了减少病毒耐药性影响，提高治疗效力，将两种或两种以上抑制剂联合使用来治疗艾滋病，这种疗法被称为“高效抗逆转录病毒疗法”(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)。尽管HAART在很大程度上延长了患者的生存时间，改善了患者的生活质量，但是耐药问题、药物毒副作用、潜伏感染以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。
[0003]HIV
‑
1衣壳蛋白(capsid，CA)是组成一个感染性的成熟病毒颗粒所必需的结构蛋白，是由Gag前体蛋白的一部分剪切得到衣壳蛋白单元以后组装形成的。HIV CA内部包裹有对病毒复制至关重要的遗传物质和关键酶。HIV
‑
1CA在病毒复制的早期(脱壳、逆转录、入核、整合)和晚期(装配、成熟)阶段中均发挥着关键的调控作用。研究表明，若CA圆锥形晶格外壳的形成过程受到干扰，则新生的HIV
‑
1颗粒丧失感染能力。CA的正常组装及结构稳定性对病毒的感染力至关重要，因此CA可以作为抗HIV
‑
1药物研究的新靶标。
[0004]Pfizer公司通过化合物库的高通量筛选并进一步优化后得到了新型HIV
‑
1抑制剂PF74，构效关系和机制研究表明这类化合物通过结合HIV
‑
1衣壳蛋白，进而干扰病毒的脱壳和形成感染颗粒的过程。尽管PF74结构新颖、机制独特、靶点明确，但是，PF74相对于目前已上市的抗HIV
‑
1药物疗效较低，类药性质较差而且极易诱发耐药性。吉利德公司通过多轮优化获得了Lenacapavir，成为首个上市的HIV
‑
1衣壳抑制剂。
[0005]本专利技术根据PF74和lenacapavir与HIV
‑
1衣壳蛋白结合位点的晶体结构特征，通过合理药物设计、化学合成、生物活性评价发现了全新结构的含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类HIV
‑
1衣壳蛋白抑制剂，有望缓解现有HIV
‑
1衣壳蛋白抑制剂类药性质差和耐药性问题。
[0006]
技术实现思路

[0007]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物及其制备方法，本专利技术还提供上述化合物作为HIV
‑
1衣壳蛋白抑制剂的活性筛选结果及其应用。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]1.一种含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物
[0010]一种含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
[0011][0012]其中，
[0013]R1为C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
[0014]R2为C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
[0015]R3为C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或以下基团：
[0016][0017]W为：氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、OH或以下基团：
[0018][0019]其中，W1为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基。
[0020]W2为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基。
[0021]W3为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯
基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基。
[0022]W4为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基。
[0023]根据本专利技术优选的，
[0024]R1为H、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环丙基磺酰基。
[0025]R2为H、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环丙基磺酰基。
[0026]R3为以下基团：
[0027][0028]W为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式I所示的结构：其中，R1为C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2为C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R3为C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或以下基团：
W为：氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基、OH或以下基团：其中，W1为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基；W2为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基；W3为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、
C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基；W4为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙氧基、硼酸基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基、OC1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C3‑
C6环烷基、OC3‑
C6环烷基。2.如权利要求1所述的一种含4
‑
喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物，其特征在于，R1为H、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环丙基磺酰基；R2为H、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、环丙基磺酰基；R3为以下基团：W为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、乙氧基、硼酸基或以下基团：其中，W1为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、乙氧基、硼酸基；W2为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、乙氧基、硼酸基；W3为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、乙氧基、硼酸基；W4为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、乙酰基、甲氧基、三氟甲基、氨基、乙氧基、硼酸基。3.如权利要求1或2所述的一种含4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：展鹏，张续杰，刘新泳，孙林，徐淑静，丁当，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：