异噁唑-杂环类衍生物、药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及异噁唑

【技术实现步骤摘要】
异噁唑
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杂环类衍生物、药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及对α5
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GABA
A
受体具有调节功能的异噁唑
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杂环类衍生物、含有它们的药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]γ
‑
氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABA
A
受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABA
B
受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABA
A
受体亚基被发现的有α1
‑
6、β1
‑
4、γ1
‑
3、δ、ε、θ和ρ1
‑
3等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABA
A
受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与GABA
A
受体的结合是至关重要的。
[0003]含α5的GABA
A
受体(α5
‑
GABA
A
受体)在哺乳动物大脑的GABA
A
受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABA
A
受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5
‑
GABA
A
受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括罗氏、默沙东等在内的许多制药公司从事于α5
‑
GABA
A
受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的α5
‑
GABA
A
受体的反向调节剂(或称负向调节剂、反向激动剂)，其中α5IA和MRK
‑
016在动物疾病模型中显示出良好的改善认知效果。普遍认为α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US20110224278披露了α5
‑
GABA
A
受体的反向调节剂可用于治疗多梗塞性痴呆和脑卒中相关疾病。
[0004]抑郁症是一个可能危及生命(如自杀)的严重的精神疾病。目前抗抑郁治疗的标准疗法为选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，但是该类药物一般在服药6
‑
8周后才能达到最大药效，不仅如此，其有效率也很有限，仅在将近一半的病人上有治疗效果。其他已上市的和临床在研的抗抑郁药物也都有不同程度的副作用，限制了抗抑郁药物的使用。因此，临床上迫切需要一款有快速起效功能并且副作用更低的抗抑郁药物，来缓解抑郁病人和社会的负担。
[0005]Fishell等人报道了α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂的抗抑郁效果(J.Fischell等，Neuropsychopharmacology,2015,40(11),2499
‑
2509；)，认为选择性的α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂可以起到区别于传统抗抑郁药的快速起效的效果，并且其安全性优于现有的有同样快速起效能力的氯胺酮疗法。因此选择性的α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂有可能成为一款全新机制的有快速起效能力的抗抑郁疗法，满足现有临床抑郁症治疗上面的严重未满足的需求。
[0006]检测一个化合物是否是针对包含α5亚基的GABA
A
受体的反向调节剂或者拮抗剂，这方面的研究工作已经做了很多，例如在国际申请专利WO 1992022652和WO1994013799中，用GABA
A
受体的α5、β3和γ2组合来检测某一个化合物是否与该受体相结合；在进行药物筛选的过程中，通常用Goeders等(Goeders,N.E.and Kuhar,M.J.Life Sci.1985,37(4),345
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355)所述的方法。检测一个能与GABA
A
受体α5亚基结合的配体是拮抗剂、激动剂还是反向调节剂，在这一方面的研究也很多，可以参照Wafford等(Wafford,K.A.Mol.Pharmacol.1993,43,240
‑
244)所述的方法。
[0007]近期的研究结果表明，GABA
A
受体介导了至少2种抑制模式，时相型抑制(phasic inhibition)和紧张型抑制(tonic inhibition)。突触内的GABA
A
受体，由于动作电位引起突触内含有GABA的囊泡同步释放，使得突触间隙出现毫摩尔级的GABA浓度急剧增加，从而引起突触后GABA
A
受体的同步激活并迅速去敏化，形成时相型抑制。而位于突触外的GABA
A
受体，通常处在持续存在的几十纳摩尔至几毫摩尔的低浓度GABA
A
环境中，对GABA高亲和力的GABA
A
受体被持续非同步激活，形成紧张型抑制。时相型抑制和紧张型抑制共同调节神经兴奋性和信号传递。(Farrant,M.et al.,Nat Rev Neurosci,2005,6,215
‑
229)。Yeung JY et al披露低浓度的GABA更易激活α5
‑
GABA
A
受体(Yeung JY et al.Mol Pharmacol,2003,63,2
‑
8)。K.Y.Lee报道在培养24小时的分离的DRG细胞上检测到了低浓度GABA激活的持续的高亲和力的GABA
A
电流。(Lee,K.Y.et al,Neuroscience 2012,208,133
‑
142)。2013年I.Lecker等披露α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂L
‑
655,708剂量依赖性的抑制低浓度GABA(5,50和500nM)引起的电流，当GABA浓度增至1μM时，最高浓度的L
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655,708仅能抑制15％的电流，当GABA浓度继续增加时，L
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655,708对GABA引起的电流没有抑制作用。(Lecker,I.et al,British Journal of Anaesthesia,2013,110(S1),i73
‑
i81)。
[0008]开发α5
‑
GABA
A
受体反向调节剂，靶点亚型选择性也很重要。因为苯二氮卓类药物作为非选择性的GABA
A
受体正向调节剂，已经在临床上用于抗焦虑和抗癫痫治疗，所以该靶点的反向调节剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前体药物、无定形物、同位素体、多晶型物或者溶剂合物：其中，R1选自苯基或者吡啶基，其中苯基或者吡啶基任选地被1、2或3个卤素取代；R2选自H、直链或支链的C1
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C4的烷基、C1
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C4的烷氧基或C3
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C6的环烷基；环A选自含有1、2或3个环杂原子的5
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10元的杂环基，所述环杂原子选自N、P、O或者S；R4选自杂环与杂环形成的稠合基，形成稠合基的杂环选自含有1、2或3个杂原子的5
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10元的杂环基，所述杂原子选自N、P、O或者S；稠合基未被取代或被一个或多个选自如下的取代基取代：任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的甲酰基、任选被取代的磺酰基，或者任选被取代的含1、2或3个杂原子的杂环；其中杂原子选自N、P、O或者S；R3选自氢、卤素、直链或支链的C1
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C4的烷基、C1
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C4的烷氧基、C3
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C6的环烷基；m选自0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自含1、2或3个氮原子作为环杂原子的5
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6元杂环基，优选地，环A选自吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌啶或者哌嗪，更优选地，环A选自吡啶、哒嗪或者吡嗪。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自氢、甲基或者甲氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为0或者1，优选为0。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4具有式(II)或(III)所示的结构：具有式(II)或(III)所示的结构：环B、环C或环D独立地选自含有1、2或3个杂原子的5
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10元的杂环基，所述杂原子选自N、P、O或者S；R5、R6或者R7独立地选自氧代、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的甲酰基、任选被取代的磺酰基，或者任选被取代的含1、2或3个杂原子的杂环；其中杂原子选
自N、O、S；优选地，R5、R6或者R7独立地选自氧代、C1
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C6烷基、C3
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C8环烷基、甲酰基、磺酰基或者含1、2或3个杂原子的C3
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C8的杂环，其中杂原子选自N、O、S；其中，烷基、环烷基、甲酰基、磺酰基、杂环未取代或者被1、2或3个选自卤素或C1
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C3烷基所取代；n、j或者q独立地选自0、1或2。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，环B选自5至7元杂环，其含有1、2或3个氮原子作为组成环的杂原子；优选地，环B选自三唑、吡唑、咪唑、6元环内酰胺或者二氮杂环戊烷，所述6元环内酰胺含有2个氮原子作为组成环的杂原子，更优选地，环B选自烷，所述6元环内酰胺含有2个氮原子作为组成环的杂原子，更优选地，环B选自或者7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，环C选自5元至7元的杂环，其含有1
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2个独立地选自氮原子、氧原子或者硫原子作为组成环的杂原子；优选地，环C选自如下1)
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2)中任一项所述的杂环；1)，吡咯、咪唑、三唑或者6元环内酰胺，所述6元环内酰胺含有2个氮原子作为组成环的杂原子；2)，5元至7元的杂环烷烃或者杂环烯烃，所述杂环烷烃或杂环烯烃含有1
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2个独立地选自氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：王非，吴金华，刘洋，杨斐，
申请(专利权)人：上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：