取代三唑类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术公开了取代三唑类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途，具体提供一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体药物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为α5

【技术实现步骤摘要】
Kemp,J.A.Mol.Pharmacol.1993,43,240
‑
244)所述的方法。
[0007]筛选药物是否进入血脑屏障的办法比较广泛，在文献(Jones et al.,Bioorg Med Chem Lett.2006,16(4).872
‑
875)中报道可以检测化合物抑制(3H)RO
‑
15
‑
1788(α5
‑
GABA
A
受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，MRK016可以有效地抑制(3H)RO
‑
15
‑
1788在中枢的结合，而MRK016
‑
M3却几乎不能显著的抑制(3H)RO
‑
15
‑
1788在中枢的结合。也可以通过检测药物在不同组织的方法检测，例如检测药物在大脑和血浆中的分布比例来确定药物是否可以有效进入血脑屏障。
[0008]以往的研究发现使用药物或基因方法抑制或者降低α5
‑
GABA
A/>受体介导的突出外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其中环A选自苯环或5
‑
6元杂芳基；R1分别独立选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基和/或3
‑
6元杂环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；R
’
分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、环丙基或甲氧基；k为0、1、2或3；T1和T2分别独立选自碳原子或氮原子；R2选自氢、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；L选自
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
CH2‑
NH
‑
；环B选自苯环或5
‑
10元杂芳基；R3分别独立选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；m为0、1、2或3；环D选自4
‑
14元杂环烷基；所述R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、
‑
R5、
‑
OR6、
‑
COOR6、
‑
C(O)R5、
‑
NR6R7、
‑
NR6COR5、
‑
NR6SO2R5、
‑
CH2‑
C(O)NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
SO2R6或
‑
SO2NR6R7；R5选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、6
‑
10元芳基、6
‑
10元芳基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R取代；R6和R7分别独立选自氢、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、6
‑
10元芳基、6
‑
10元芳基(C1‑6)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑6)烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R取代；当R4选自
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7或
‑
SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环可各自任选地被1
‑
3个R取代；R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
COOH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；
n为0、1、2、3、4、5或6。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，环A选自苯环或5
‑
6元杂芳基；R1分别独立选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基和/或3
‑
6元杂环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；R
’
分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、环丙基或甲氧基；k为0、1、2或3；T1和/或T2分别独立选自碳原子或氮原子；R2选自氢、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；L选自
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CH＝CH
‑
或
‑
CH2‑
NH
‑
；环B选自苯环或5
‑
10元杂芳基；R3分别独立选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；m为0、1、2或3；环D选自4
‑
14元杂环烷基；环D可被一个或多个独立的R4取代，所述R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、
‑
R5、
‑
OR6、
‑
COOR6、
‑
C(O)R5、
‑
NR6R7、
‑
NR6COR5、
‑
NR6SO2R5、
‑
C(O)NR6R7、
‑
SO2R6或
‑
SO2NR6R7；R5选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、6
‑
10元芳基、6
‑
10元芳基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R取代；R6和/或R7分别独立选自氢、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、6
‑
10元芳基、6
‑
10元芳基(C1‑6)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑6)烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R取代；当R4选自
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7或
‑
SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环可各自任选地被1
‑
3个R取代；R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；n为0、1、2、3、4、5或6。3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)R2为5
‑
6元杂芳基；(2)R4分别独立地为
‑
CH2‑
C(O)NR6R7；和(3)R分别独立地为COOH。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药
物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)环A和R2中，所述5
‑
6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；(2)环B、R5、R6和R7中，所述5
‑
10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；(3)R1、R
’
、R2、R3、R4和R中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘；(4)R1、R3、R5、R6、R7和R中，所述C1‑6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(5)R2中，所述C1‑3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(6)R1、R3、R6、R7和R中，所述C1‑6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；优选为甲氧基；(7)R2中，所述C1‑3烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；(8)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C1‑6烷氨基独立地为
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NHCH2CH3、
‑
N(CH3)CH2CH3、
‑
N(CH2CH3)2、
‑
NHCH2CH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2或
‑
NHCH2CH2CH2CH3；(9)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C3‑6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(10)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述3
‑
6元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；(11)环D中，所述4
‑
14元杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个，单环、双环或三环的饱和或半饱和环状基团，其中，与环B直接相连的环不具备芳香性；较佳地，环D中，所述4
‑
14元杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个，单环、双环或三环的饱和环状基团；(12)当R6和R7连同相连N原子共同可形成4
‑
7元杂环时，所述4
‑
7元杂环为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，单环或双环的饱和环状基团；和(13)R5、R6和R7中，所述6
‑
10元芳基独立地为苯基或萘基。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)环A和R2中，所述5
‑
6元杂芳基为吡啶基或异噁唑基；(2)环B、R5、R6和R7中，所述5
‑
10元杂芳基为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡啶并哒嗪基；(3)R1、R
’
、R2、R3、R4和R中，所述卤素独立地为氟或氯；(4)R2中，所述C1‑3烷基独立地为甲基；(5)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C1‑6烷氨基独立地为
‑
NMe2；(6)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C3‑6环烷基独立地为环丙基；(7)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述3
‑
6元杂环烷基为氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基；(8)环D中，所述4
‑
14元杂环烷基为
(9)当R6和R7连同相连N原子共同可形成4
‑
7元杂环时，所述4
‑
7元杂环为和(10)R5、R6和R7中，所述6
‑
10元芳基独立地为苯基。6.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)R1分别独立为氢、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C3‑6环烷基，所述C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C3‑6环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；(2)k为0、1或2；(3)R2选自氢、卤素、氰基、C1‑3烷基、C3‑6环烷基或5
‑
6元杂芳基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；(4)当T1为氮原子时，T2为碳原子，为R2选自氢、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或5
‑
6元杂芳基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；(5)当T1为碳原子时，T2为氮原子，为R2选自C1‑3烷基、C3‑6环烷基或5
‑
6元杂芳基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；(6)R3分别独立为氢、卤素、氰基、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；(7)m为0或1；(8)R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、苯基、苯基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基、
‑
COOH、
‑
CH2‑
C(O)NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
SO2R6或
‑
SO2NR6R7；所述C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、苯基、苯基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基可各自
任选地被1
‑
3个R取代；当R4选自
‑
C(O)NR6R7或
‑
SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环可各自任选地被1
‑
3个R取代；(9)R6和R7分别独立为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、苯基、苯基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R取代；(10)R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
COOH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；(11)n为0、1、2、3或4；(12)环A为苯环、吡啶环或嘧啶环；(13)L为
‑
CH2‑
O
‑
；(14)环B为苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环或吡啶并哒嗪环；和(15)R3分别独立为H、F、Cl、CN、Me或
‑
OCH3。7.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)R1分别独立为卤素、氰基、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基，所述C1‑3烷基和/或C1‑3烷氧基任选被1
‑
3个R
’
取代，所述R
’
分别独立为氢、卤素、羟基、氰基或甲氧基；例如，所述R
’
分别独立为氢、卤素或羟基；(2)k为1；(3)R2选自氢、卤素、氰基、C1‑3烷基或C3‑6环烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；(4)当T1为氮原子时，T2为碳原子，为R2选自氢、卤素、氰基、C1‑3烷基、被环丙基或羟基取代的C1‑3烷基、被C1‑3烷基取代的5
‑
6元杂芳基；(5)当T1为碳原子时，T2为氮原子，为R2选自Me或CHF2；优选地，R2为Me；(6)m为0；(7)R4分别独立选自以下取代基：氢、氰基、＝O、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、苯基、苯基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基、
‑
COOH、
‑
C(O)NR6R7、
‑
SO2R6或
‑
SO2NR6R7，所述C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、苯基、苯基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基可各自任选地被1
‑
3个R取代；当R4选自
‑
C(O)NR6R7或
‑
SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4
‑
7元杂环，所述4
‑
7元杂环可各自任选地被1
‑
3个R取代；(8)R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被1
‑
3个R
’
取代；
(9)n为1或2；(10)环A为苯环或吡啶环；(11)环B为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环或吡啶并哒嗪环；例如，环B为吡啶环、哒嗪环或吡啶并哒嗪环；和(12)R3分别独立为H、CN、Me或
‑
OCH3。8.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)当T1为氮原子时，T2为碳原子，R2选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、CF3、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3、优选地，R2选自H、Cl、Me、CH2OH、CN、CHF2、CF3、、和(2)R1分别独立为H、F、Cl、Me、CN、
‑
CH2F、
‑
CF2H、CF3、
‑
OCF2H、
‑
CH(CN)2、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3或优选地，R1分别独立为F、Cl、Me、
‑
CH2F、
‑
CF2H、CF3、CN、
‑
CH(CN)2、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3或
‑
OCF2H。9.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：(1)结构单元为结构单元(II)其中X1选自N或C；为且，选自X2为碳原子、
‑
NR
4c
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S(O)
w
‑
，所述的碳原子被一个或两个独立的R
4b
取代，所述R
4b
分别独立选自氢、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
NR6COR5、
‑
C(O)NR6R7或
‑
SO2NR6R7；R5为C1‑3烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基，其可各自任选地被1
‑
3个R
’
取代；R6和R7分别独立为氢、C1‑3烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、苯基、苯基(C1‑3)烷基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂芳基(C1‑3)烷基，其可各自任选地被1
‑
3个R取代；当R
4b
为
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7或
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，金赟，杨斐，王非，
申请(专利权)人：上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：