具有GPR52促效活性的经取代的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-吡嗪制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的经取代的3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有GPR52促效活性的经取代的3
‑
苯氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基
‑
吡嗪


[0001]本专利技术涉及通式(I)的经取代的3
‑
苯氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基
‑
吡嗪，其为GPR52的促效剂，适用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。
[0002]另外，本专利技术涉及用作药剂的通式(I)的3
‑
苯氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基
‑
吡嗪；包含该通式(I)的3
‑
苯氧基氮杂环丁烷
‑1‑
基
‑
吡嗪的药物组合物；及用于制备药物组合物的方法；及用于制造根据本专利技术的化合物的方法。
[0003]专利技术背景
[0004]人类GPR52是G蛋白偶联受体(GPCR)。在纹状体中发现人类中枢神经系统(CNS)内的最高表达程度(WO2016/176571)。在CNS的许多其他结构(包括皮质)中发现较低但重要的表达程度。GPR52几乎仅与人类及啮齿动物纹状体中的D2受体，及与人类及啮齿动物皮质中的D1受体共定位(WO2016/176571)。
[0005]D1受体一般为Gs偶联的，并因此刺激第二传讯者cAMP的产生及PKA的活性。相比之下，D2受体一般为Gi偶联的，并因此负调节cAMP的产生且导致PKA活性降低。
[0006]由于GPR52与皮质中的D1受体共定位，且因为GPR52及D1受体两者均为Gs偶联，所以GPR52促效剂应在功能上类似于D1促效剂，并因此显示对皮质功能及额叶功能低下的作用。已知数种化合物在皮质中作为D1促效剂发挥作用，所述化合物在皮质中增加皮质功能并解决额叶功能低下。
[0007]据报导，现有抗精神病药物的效用由D2拮抗剂对纹状体内中型棘状神经元(MSN)的活性介导。然而，D2拮抗剂产生副作用，例如运动症状及高泌乳素血症。由于GPR52几乎仅与纹状体中的D2受体共定位且因为GPR52为Gs偶联及D2为Gi偶联，所以GPR52促效剂应在功能上类似于D2拮抗剂，并因此显示抗精神病效用。此外，因为与D2拮抗剂相关联的许多副作用由D2受体介导，所以GPR52促效剂可避免与现有D2拮抗剂相关联的副作用。
[0008]基于表达模式、共定位、细胞内传讯及功能性质，表明GPR52是脑功能的重要调节剂，其与数种神经及精神疾患——包括下文中记载的那些——的治疗相关：
[0009](1)额叶功能低下
[0010]前额叶皮质中的血流减少(额叶功能低下)具有数种神经病症的症状，包括与精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、躁郁症、严重抑郁症及与药物滥用相关联的额叶功能低下相关联的认知及负性症状。前额叶皮质中的多巴胺传递主要由D1受体介导，且D1功能障碍已与精神分裂症中的认知障碍及负性症状相关(Goldman
‑
Rakic PS、Castner SA、Svensson TH、Siever LJ、Williams GV(2004)Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia:insights for cognitive dysfunction.Psychopharmacology 174,3
‑
16)。因此，用GPR52促效剂增加前额叶皮质中的功能适用于治疗与额叶功能低下相关联的症状。
[0011](2)运动障碍
[0012]纹状体参与控制运动。纹状体的病理学与许多运动障碍相关联，包括特征为过度
异常不自主运动的多动性运动障碍(称为过动症)。多动性运动障碍的实例包括震颤、肌张力障碍、舞蹈病、颤搐、手足徐动症、抽动/妥瑞氏症(Tourette
’
s syndrome)、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington
’
s disease)、肌阵挛及惊吓综合征、印板举动及静坐不能。
[0013]在纹状体中，GPR52几乎仅表达于间接纹状体途径的神经元上。过动症与此途径的抑制性D2
‑
表达神经元的功能障碍相关联。此功能障碍导致无法抑制运动，导致抽动、舞蹈病、发声、震颤及其他过动性症状。例如，杭丁顿氏舞蹈症中的早期过动运动症状是选择性破坏间接含有D2的途径的结果(Albin RL、Reiner A、Anderson KD、Penney JB、Young AB.(1990)Striatal and nigral neuron subpopulations in rigid Huntington's disease:implications for the functional anatomy of chorea and rigidity
‑
akinesia.Ann Neurol.27,357
‑
365)。此外，纹状体中的D2受体结合与妥瑞氏症(Tourette syndrome)症状的严重性相关联(Wolf SS、Jones DW、Enable MB、Gorey JG、Lee KS、Hyde TM、Coppola R、Weinberger DR(1996)Tourette syndrome:prediction of phenotypic variation in monozygotic twins by caudate nucleus D2 receptor binding.Science 273,1225
‑
1227)。
[0014]用促效剂刺激GPR52活化间接纹状体途径，导致对运动的更多抑制性控制及过动性症状的解决。因此，本文中公开的GPR52促效剂适用于治疗这些症状。
[0015](3)精神障碍
[0016]精神分裂症的精神病症状由纹状体中过度活性的突触前多巴胺活性引起(Howes OD、Kapur S(2009)The dopamine hypothesis of schizophrenia:version III
‑
the final common pathway.Schizophr Bull.35,549
‑
562)。现有用于治疗精神病症状的抗精神病药物的临床效用依赖于D2受体的阻断。具有治疗精神病效用的所有已知抗精神病药物要么是多巴胺D2受体的拮抗剂，要么是部分促效剂(Remington G、Kapur S(2010)Antipsychotic dosing:how much but also how often？Schizophr Bull.36,900
‑
903)。尽管这些抗精神病药物可治疗精神分裂症的正性(或精神病)症状，但它们无法治疗精神分裂症的其他方面，例如负性症状或认知障碍。基于GPR52及多巴胺D2受体的共表达，GPR52促效剂应治疗与精神分裂症相关联的精神病症状。另外，由于GPR52促效剂的作用机制对于已知D2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其盐，其中A选自由以下组成的群的基团A
a
：及R1选自由以下组成的群的基团R
1a
：H
‑
及F
‑
；R2选自由以下组成的群的基团R
2a
：H
‑
及F
‑
；R3选自由以下组成的群的基团R
3a
：卤素、F2HCO
‑
、F3CO
‑
、F2HC
‑
及F3C
‑
；R4选自由以下组成的群的基团R
4a
：H
‑
及C1‑3‑
烷基
‑
，其中上文提及的C1‑3‑
烷基
‑
基团可任选地经1至5个独立地选自由氟组成的群的取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中A选自由以下组成的群的基团A
b
：3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其盐，其中R3选自由以下组成的群的基团R
3b
：F
‑
、Cl
‑
及F2HC
‑
。4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其盐，其中R3选自由F
‑
组成的群的基团R
3c
。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中
R4选自由以下组成的群的基团R
4b
：H
‑
、C1‑2‑
烷基
‑
及F3C
‑
。6.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：