异法戈明盐、使用方法和调配物技术

本发明专利技术总体上涉及药物领域，并且具体地涉及异法戈明(IFG)、其新型盐和所述异法戈明、其新型盐的制备方法以及所述异法戈明、其新型盐例如在调配用于治疗戈谢氏病的药物组合物中的用途。还提供了异法戈明盐的新型结晶形式、用于制备所述结晶形式的方法以及其在用于调配药物组合物中的用途。配药物组合物中的用途。配药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异法戈明盐、使用方法和调配物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本国际专利申请要求于2019年4月25日提交的美国临时申请第62/838,445号的优先权，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及异法戈明(isofagomine)、药学上可接受的异法戈明盐、包括异法戈明和药学上可接受的异法戈明盐的药物组合物，并且涉及异法戈明和药学上可接受的异法戈明盐在调配用于治疗戈谢氏病(Gaucher disease)的组合物中的用途。

技术介绍

[0004]戈谢氏病是一种由GBA基因的突变引起的常染色体隐性病症，这会导致溶酶体酶β
‑
葡糖脑苷脂酶(可替代地GCase)缺乏。GCase水解在白细胞和红细胞膜中的鞘糖脂降解后形成的糖脂葡糖脑苷脂。
[0005]这种积累会引起一系列临床表现，包含脾肿大、肝肿大、骨骼病症、血小板减少和贫血。(Beutler等人,“戈谢氏病”,《遗传性疾病的代谢和分子基础(The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease)》,麦格劳
‑
希尔出版公司(McGraw
‑
Hill,Inc.),纽约,1995,第2625
‑
2639页。)在戈谢氏病中，各种形式的突变GCase具有降低的、很少的或没有葡糖神经酰胺切割活性，这取决于一或多个突变的氨基酸。这种病症的严重程度与残留酶活性的相对水平和所产生的底物积累程度相关。<br/>[0006]发现特异性GCase酶抑制剂可以在酶合成期间与酶特异性地结合，使ER中的蛋白质折叠稳定，并且随后在溶酶体中的其天然位置处与酶分离，由此通过增加被加工而不是降解的酶的水平来增加酶活性。异法戈明，(3R,4R,5R)
‑
3,4
‑
二羟基
‑5‑
羟甲基哌啶，也称为IFG，是结合在野生型和突变GCase两者的活性位点并且在合成和加工期间使酶稳定并且已经显示出在增加突变形式的GCase的活性方面是有效的一种GCase酶抑制剂。在不存在“药理学分子伴侣”的情况下，突变的酶蛋白在ER中错误折叠，在其成熟成终产物的过程中延迟并且随后通过ER相关降解机制进行降解。据显示，在体外，IFG增加了戈谢氏患者的成纤维细胞中的突变GCase的活性。在授权给Sierks等人的美国专利5,844,102和授权给Lundgren等人的5,863,903中描述了此化合物的合成。
[0007][0008]IFG异法戈明
[0009](3R,4R,5R)
‑
3,4
‑
二羟基
‑5‑
羟甲基
‑
哌啶
[0010]还已经显示，IFG增加了如(一种用于治疗戈谢氏病的维拉西酶(velaglucerase)α的调配物)等GCase药物调配物的稳定性。据显示，例如作为异法戈明盐的IFG与GCase在液体组合物中的组合改进了GCase的体外稳定性，其中高蛋白质浓度可以有助于聚集。具体地，摩尔比为至少1:2.5(GCase:IFG)的液体组合物具有显著较少的GCase聚集和降解，并且提供具有较高GCase活性的调配物。参见PCT/US18/57575，所述文献的内容通过引用并入本文。
[0011]药物成分的物理化学性质可以通过选择适当的盐形式来改进。另外，单一药物成分或其盐可以以包含其水合物和溶剂化物的多种结晶形式，即，多晶型形式存在。在此方面，药物成分的替代性形式可能具有广泛不同的性质，例如增强的热力学稳定性、更高的纯度或改进的生物利用度(例如，更好的吸收、溶解模式)。特定化合物形式还可以促进化合物调配物的制造(例如，增强的流动性)、处理和储存(例如，非吸湿性、长保存期)或允许使用较低剂量的治疗剂，从而减少其潜在副作用并且确保药物成分批次与批次之间的等效性。因此，重要的是提供药物成分的新形式，包含其盐和多晶型物，由此提供用于制造、调配、储存和药物用途的改进的性质的潜力。
[0012]为了实现IFG的药物开发以及为了实现其潜力，在本领域中需要另外形式的IFG，包含其各种盐和多晶型，所述另外形式的IFG将有助于这种药物成分的改进调配物的制备，以便用于其作为活性药物成分的用途或其作为调配物中的GCase的稳定剂的用途。仍然需要可以提供更大范围的溶解性、稳定性和物理性质的另外的盐和结晶多晶型形式，所述另外的盐和结晶多晶型形式有助于GCase的储存、后续加工和生物利用度的改进。

技术实现思路

[0013]在对异法戈明的不同固体形式进行广泛研究后，令人惊讶地发现并证明一些异法戈明盐提供了有利的生产、处理、储存、稳定性、溶解性和/或治疗性质，所述异法戈明盐包含结晶、水合物和/或溶剂化物形式。
[0014]因此，一方面，本公开涉及一种异法戈明盐及其结晶、水合物或溶剂化物形式，其中所述异法戈明盐由有机酸制备。在另外的实施例中，所述异法戈明盐选自异法戈明奎尼酸盐、异法戈明苹果酸盐、异法戈明富马酸盐、异法戈明草酸盐、异法戈明丙二酸盐、异法戈明琥珀酸盐、异法戈明D
‑
酒石酸盐、异法戈明环己基氨基磺酸盐(cylamate)和异法戈明抗坏血酸盐。在另一个实施例中，所述异法戈明盐呈结晶形式。在另外的实施例中，结晶异法戈明盐选自异法戈明奎尼酸盐、异法戈明富马酸盐、异法戈明草酸盐、异法戈明D
‑
酒石酸盐。任选地，异法戈明的结晶形式的特征在于分别在表1、3、5和7中列出的三个或更多个非常强、强和中等强度的XRPD峰。
[0015]在另外的方面，本公开涉及异法戈明奎尼酸盐的结晶形式，其特征在于x
‑
射线衍射图在9.5
°±
0.2
°
、15.0
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、18.1
°±
0.2
°
、20.3
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
、24.8
°±
0.2
°
和25.4
°±
0.2
°
的2θ值处具有一或多个特性峰。
[0016]在另外的方面，本公开涉及异法戈明富马酸盐的结晶形式，其特征在于x
‑
射线衍射图在16.1
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
和25.5
°±
0.2
°
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种异法戈明的盐，其中所述盐选自奎尼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、环己基氨基磺酸盐和抗坏血酸盐。2.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是异法戈明奎尼酸盐。3.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是异法戈明富马酸盐。4.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是异法戈明草酸盐。5.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是异法戈明琥珀酸盐。6.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是异法戈明环己基氨基磺酸盐。7.根据权利要求2所述的盐，其中异法戈明奎尼酸盐呈结晶形式，其特征在于x
‑
射线衍射图在选自以下的2θ值处具有三个或更多个特征峰：9.5
°±
0.2
°
、15.0
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、18.1
°±
0.2
°
、20.3
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
、24.8
°±
0.2
°
和25.4
°±
0.2
°
。8.根据权利要求3所述的盐，其中异法戈明富马酸盐呈结晶形式，其特征在于x
‑
射线衍射图在选自以下的2θ值处具有三个或更多个特征峰：16.1
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
、23.8
°±
0.2
°
和25.5
°±
0.2
°
。9.根据权利要求4所述的盐，其中异法戈明草酸盐呈结晶形式，其特征在于x
‑
射线衍射图在选自以下的2θ值处具有三个或更多个特征峰：27.8
°±
0.2
°
、32.2
°±
0.2
°
、35.3
°±
0.2
°
、36.6
°±
0.2
°
、37.4
°±
0.2
°
、38.4
°±
0.2
°
、18.5
°±
0.2
°
、19.2
°±
0.2
°
、21.4
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、24.5
°±
0.2
°
、24.8
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
和23.7
°±
0.2
°
。10.根据权利要求5所述的盐，其中异法戈明琥珀酸盐呈结晶形式，其特征在于具有XRPD峰。11.根据权利要求6所述的盐，其中异法戈明环己基氨基磺酸盐呈结晶形式，其特征在于具有XRPD峰。12.一种异法戈明的盐，其中所述盐是异法戈明D
‑
酒石酸盐的结晶形式，其特征在于x
‑
射线衍射图在选自以下的2θ值处具有三个或更多个特征峰：9.8
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、15
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、15.8
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、17.9
°±
0.2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：武田药品工业有限公司，
类型：发明
国别省市：