用于治疗和诊断冠状病毒疾病并发症的ADAMTS13组合物和方法技术

本文提供用于治疗感染病原性冠状病毒的个体(例如感染SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】pneumonia).血栓形成与止血杂志(J Thromb Haemost)2020；18:844
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7；哥舒亚(Goshua)G,派因(Pine)AB,梅兹利(Meizlish)ML等人COVID
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19相关凝血病中的内皮病：来自单中心横断面研究的证据(Endotheliopathy in COVID
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19
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associated coagulopathy:evidence from a single
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centre,cross
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sectional study).柳叶刀血液学(Lancet Haematol.)2020；7(8):e575
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e582。已提出凝血病变主要为血管内皮细胞功能不良的结果，血管内皮细胞功能不良由针对SARS
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CoV
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2的过度宿主发炎反应驱动或由内皮细胞内病毒复制的直接作用引起。参见G.戈舒(Goshu)等人,前述；瓦尔加,A.J.等人,柳叶刀395(10234)(2020)1417
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1418。在严重COVID
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19中，此导致在小肺血管中沉积血小板和富集纤维蛋白的血栓，且有时在大周边静脉或动脉中形成血栓。参见威施曼(Wichmann)D等人,内科学年鉴(Ann Intern Med)2020；崔(Cui)S等人,血栓形成与止血杂志2020；18:1421
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4；瓦拉塔拉吉(Varatharaj)A,托马斯(Thomas)N,埃吕尔(Ellul)MA等人153名患者的COVID
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19的神经和神经精神并发症：一项全英国的监测研究(Neurological and neuropsychiatric complications of COVID
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19in 153patients:a UK
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wide surveillance study).柳叶刀精神病学(Lancet Psychiatry)2020。
[0011]与此发病机制模型一致，内皮活化的血浆标记在严重COVID
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19中持续升高且与不良结果相关(戈沙(Gosha),前述)。这些包括冯威里氏因子(VWF)，其为正常止血反应中循环血小板与受损血管壁之间的粘附相互作用的关键介体。参见索思(South)K等人,血栓形成与止血杂志2018；16:6
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18。VWF经合成，储存于魏贝尔
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帕拉德体中且由内皮细胞作为高生物活性超高分子量(UHMW)多聚体释放。这些UHMW为血小板粘附至其它血小板和血管受损时暴露的内皮下结构的高效介体。然而，在正常情况下，UHMW VWF多聚体通过ADAMTS13(具有血小板蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶成员13)裂解为血栓形成潜力较低、粘附性较小的小多聚体。参见董(Dong)JF等人,血液2002；100:4033
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9。例如血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等病症中存在严重的自身免疫介导或遗传性ADAMTS13活性缺陷，导致循环UHMW VWF多聚体持续存在。此表达为在小动脉中形成异常的富含血小板的血栓，其经常导致危及生命的微血管闭塞危象和缺血性组织损伤。参见斯库利(Scully)M,亚兰顿(Yarranton)H,利斯纳(Liesner)R等人英国地区TTP注册：与实验室ADAMTS 13分析和临床特征的相关性(Regional UK TTP registry:correlation with laboratory ADAMTS 13analysis and clinical features).英国血液学杂志(Br J Haematol)2008；142:819
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26。
[0012]由于与例如TTP的病症的微闭塞血管病变和SAR
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CoV
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2感染的表达存在一些相似性，已提出由VWF介导的血小板与内皮之间的异常相互作用也可导致严重COVID
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19中的血栓。参见莫里奇(Morici)N等人,止血(Haemost)2020；奥沙利文(O'Sullivan)JM,戈纳格尔(Gonagle)DM,沃德(Ward)SE,普勒斯顿(Preston)RJS,奥唐纳(O'Donnell)JS.内皮细胞协调COVID
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19凝血病(Endothelial cells orchestrate COVID
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19coagulopathy).柳叶刀血液学2020,7(8):e553
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e555；埃舍尔(Escher)R,布雷基(Breakey)N,莱姆勒(Lammle)B.COVID
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19住院患者的ADAMTS13活性、冯威里氏因子、因子VIII和D
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二聚体(ADAMTS13 activity,von Willebrand factor,factor VIII and D
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dimers in COVID
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19inpatients).血栓研究(Thromb Res)2020；192:174
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5(埃舍尔192:174)。最近的病例报告和对小型患者群组的调查证实，严重COVID
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19与循环VWF含量显著升高相关，在大多数报告中伴有ADAMTS13降低。参见霍斯赫(Gosher),前述；布拉西(Blasi)A,冯
·
梅根费尔特
(von Meijenfeldt)FA,阿德尔迈耶(Adelmeijer)J等人接受抗凝治疗的COVID
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19患者的体外高凝状态和持续的体内凝血和纤溶激活(In vitro hypercoagulability and ongoing in vivo activation of coagulation and fibrinolysis in COVID
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19patients on anticoagulation)[在线公布先于印刷，2020年8月6日].血栓形成与止血杂志.2020；10.1111/jth.15043.doi:10.1111/jth.15043；马蒂内利(Martinelli)N,蒙塔尼亚纳(Montagnana)M,皮佐洛(Pizzolo)F等人相对的ADAMTS13缺陷支持COVID 19中存在继发性微血管病(A relative ADAMTS13 deficiency supports the presence of a secondary microangiopathy in COVID 19)[在线公布先于印刷，2020年7月18日].血栓研究2020；193:170
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172.doi:10.1016/j.thromres.2020.07.034；马卡察里亚(Makat本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防感染严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)或罹患冠状病毒疾病2019(COVID
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19)的个体中至少一种病状或并发症的方法，所述方法包含向有需要的所述个体投与治疗有效量的包含具有血小板反应蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶(ADAMTS13)的组合物。2.一种治疗处于罹患与严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)感染或冠状病毒疾病2019(COVID
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19)相关的至少一种病状或并发症的风险下的个体的方法，所述方法包含向有需要的所述个体投与治疗有效量的包含具有血小板反应蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶(ADAMTS13)的组合物。3.一种治疗或预防感染严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)或罹患冠状病毒疾病2019(COVID
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19)的个体中至少一种病状或并发症的方法，其包含以下步骤：a)向有需要的所述个体投与治疗有效量的包含以下的药物组合物：重组的具有血小板反应蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶成员13(ADAMTS13)，其中所述治疗有效量足以：i)将循环超高分子量(UHMW)冯威里氏因子(VWF)多聚体降低至相比于投与之前所述个体的血液中VWF的测量含量降低至少约5％、至少约10％或至少约20％的含量；ii)将循环UHMW VWF多聚体降低至高于正常VWF基线值不超过约5％、不超过约10％或不超过约20％的含量；iii)将循环VWF降低至相比于投与之前所述个体的血液中的测量VWF含量降低至少约5％、至少约10％或至少约20％的含量；iv)将循环VWF降低至高于正常VWF基线值不超过约5％、不超过约10％或不超过约20％的含量；v)将VWF活性含量降低至相比于投与之前所述个体的血液中的测量VWF活性含量降低至少约5％、至少约10％或至少约20％的含量；vi)将VWF活性含量降低至高于正常VWF活性基线值不超过约5％、不超过约10％或不超过约20％的含量；vii)将循环ADAMTS13含量增加至高于正常ADAMTS13基线值约100％至约150％；或viii)i)
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vii)的组合；以及b)周期性监测和调整所述投与量以维持循环VWF、UHMW VWF多聚体或其组合的所述降低水平。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述包含ADAMTS13的组合物在存在所述病状或并发症之前向所述个体投与。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述包含ADAMTS13的组合物在存在所述病状或并发症之后向所述个体投与。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述病状或并发症为凝血病变、凝血障碍、梗塞、血栓、栓塞、中风、静脉闭塞症、血栓前病状、败血症、肾衰竭、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、血栓性微血管病(TMA)、肺炎、哮喘、高血压、VWF和/或其多聚体(尤其是超大型多聚体(UHMW))血浆含量升高、血浆VWF活性含量升高、内源性ADAMTS13血浆含量降低、发炎、细胞因子含量升高或其组合。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述血栓为深静脉血栓(DVT)。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述栓塞为肺栓塞(PE)。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述并发症为VWF血浆含量升高、UHMW VWF多聚体血浆含量升高和/或内源性ADAMTS13血浆含量降低。10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述个体为65岁或更老。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述个体呈现有风险因素。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述风险因素为VWF血浆含量升高、超大型多聚体(UHMW)VWF多聚体血浆含量升高、血浆VWF活性含量升高、内源性ADAMTS13血浆含量降低、内源性ADAMTS13的活性降低、细胞因子含量升高、凝血病变、凝血障碍、静脉闭塞症、血栓前病状、遗传性血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、后天性TTP、弥散性血管内凝血(DIC)、败血症、镰状细胞、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、血栓性微血管病(TMA)、肺炎、哮喘、怀孕、绝经期、围绝经期、高血压、肺高血压、血栓、栓塞、心肌梗塞、中风、咳嗽、呼吸短促、肺浸润、呼吸衰竭、血浆纤维蛋白原升高、活化的止血途径、入住重症监护室(ICU)或其组合。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述风险因素为VWF血浆含量升高、UHMWVWF多聚体血浆含量升高和/或内源性ADAMTS13血浆含量降低。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述风险因素为血栓前病状。15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其中相比于未投与所述包含ADAMTS13的组合物的个体，向所述个体投与所述包含ADAMTS13的组合物减低所述病状或并发症的持续时间、严重程度或出现频率；b)相比于健康个体中的正常基线范围，降低VWF蛋白血浆含量、VWF多聚体血浆含量、VWF活性、VWF与ADAMTS13的血浆比(VWF:A13)、血小板凝集、血液凝结、血栓、栓塞、梗塞、静脉阻塞、中风、发炎、血浆细胞因子含量或其组合；c)降低VWF蛋白血浆含量、VWF多聚体血浆含量、VWF活性、血浆VWF:A13或其组合；d)降低血小板凝集、血液凝结、血栓、栓塞、梗塞、静脉阻塞、中风或其组合；e)将ADAMTS13血浆含量、血浆ADAMTS13活性或其组合增加至健康个体的正常基线范围；或f)a)
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e)的组合。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述VWF多聚体为UHMW多聚体。17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中向所述个体投与所述包含ADAMTS13的组合物将ADAMTS13血浆含量、血浆ADAMTS13活性或其组合增加至高于ADAMTS13血浆含量或ADAMTS13活性含量的正常基线范围或正常基线值约20至100％。18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中相比于ADAMTS13血浆含量或ADAMTS13活性含量的正常基线值，向所述个体投与所述包含ADAMTS13的组合物将ADAMTS13血浆含量、血浆ADAMTS13活性或其组合增加约100至150％。19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中对于VWF含量高于对应于健康个体中VWF含量的预定正常范围的上限的基线超过约5％的个体，所述ADAMTS13的所述治疗有效量为约10至400IU/kg。20.根据权利要求1至19中任一权利要求所述的方法，其中对于VWF含量为健康个体的正常基线VWF含量的至少约两倍的个体，所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至400IU/kg或约40至400IU/kg。21.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中对于VWF含量为健康个体的正常基线VWF含量的至少约三倍的个体，所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至400IU/kg或约40至400IU/kg。
22.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中对于ADAMTS13活性和/或含量介于健康个体的正常ADAMTS13基线活性和/或含量的约30至70％之间的个体，所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至400IU/kg。23.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中对于ADAMTS13活性和/或含量为低于健康个体的正常ADAMTS13基线活性和/或含量约20％的个体，所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至400IU/kg或约40至400IU/kg。24.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中对于超高分子量(UHMW)VWF多聚体含量介于健康个体的正常UHMW VWF多聚体基线含量约100至130％之间的个体，所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至400IU/kg或约40至400IU/kg。25.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中对于超高分子量(UHMW)VWF多聚体含量为健康个体的正常UHMW VWF多聚体基线含量的至少约101％、至少约105％或至少约107％的个体，所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至400IU/kg。26.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的方法，其中所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至320IU/kg、约10至300IU/kg、约10至200IU/kg、约10至180IU/kg、约10至160IU/kg、约10至80IU/kg、约10至60IU/kg、约10至40IU/kg、约10至20IU/kg、约20至320IU/kg、约20至300IU/kg、约20至200IU/kg、约20至180IU/kg、约20至160IU/kg、约20至80IU/kg、约20至60IU/kg、约20至40IU/kg、或约20至30IU/kg、约30至320IU/kg、约30至300IU/kg、约30至180IU/kg、约30至160IU/kg、约30至60IU/kg、约40至400IU/kg、约40至320IU/kg、约40至300IU/kg、约40至180IU/kg、约40至160IU/kg、约40至80IU/kg或约40至60IU/kg。27.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的方法，其中所述ADAMTS13的治疗有效量为约10至40IU/kg、约10至20IU/kg、约40至320IU/kg、约40至160IU/kg、约40至80IU/kg或约...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：武田药品工业有限公司，
类型：发明
国别省市：