酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)的化合物，包含这样的化合物的组合物；这样的化合物在疗法中的用途；以及使用这样的化合物治疗患者的方法；其中A、Y、n、R1、R2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酶抑制剂


[0001]本专利技术涉及作为因子XIIa(FXIIa)抑制剂的酶抑制剂，以及这样的抑制剂的药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]本专利技术的化合物为因子XIIa(FXIIa)抑制剂且因此具有多种可能的治疗应用，尤其用于治疗涉及因子XIIa抑制的疾病或病况。
[0003]FXIIa为丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，其来源于由F12基因表达的其酶原前体：因子XII(FXII)。单链FXII具有低水平的酰胺水解活性，与带负电的表面相互作用后酰胺水解活性增强，且已牵涉到其活化(参见Invanov等人,Blood.2017Mar 16；129(11):1527
‑
1537.doi:10.1182/blood
‑
2016
‑
10
‑
744110)。FXII蛋白分解裂解成FXIIa重链和轻链使催化活性显著增强。保留其完整重链的FXIIa为αFXIIa。保留其重链的小片段的FXIIa为βFXIIa。αFXIIa和βFXIIa的单独催化活性促成FXIIa的活化和生物化学功能。F12基因的突变和多态型可以改变FXII和FXIIa的裂解。
[0004]FXIIa具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特且特定的结构。举例而言，FXIIa中的Tyr99指向活性位点，从而部分地阻断S2袋且赋予其封闭特征。含有Tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如FXa、tPA和FIXa)具有较敞开的S2袋。此外，在若干种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，P4袋内衬有负责P4驱动的相应抑制剂的活性和选择性的“芳族盒”。然而，FXIIa具有不完整的“芳族盒”，导致P4袋较多地敞开。参见例如“Crystal structures of the recombinant β
‑
factor XIIa protease with bound Thr
‑
Arg and Pro
‑
Arg substrate mimetics”M.Pathak等人,Acta.Cryst.2019,D75,1
‑
14；“Structures of human plasma β
‑
factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors”A Dementiev等人,Blood Advances 2018,2(5),549
‑
558；“Design of Small
‑
Molecule Active
‑
Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs”P.M.Fischer,J.Med.Chem.,2018,61(9),3799
‑
3822；“Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation”B.K.Hamad等人,Journal of Thrombosis and Haemostasis,15:1818
‑
1828。
[0005]FXIIa使血浆前激肽释放酶(PK)转化成血浆激肽释放酶(PKa)，从而使得FXII正向反馈活化为FXIIa。FXII、PK和高分子量激肽原(HK)共同代表接触系统。接触系统系经由多种机制活化，包括与带负电表面、带负电分子、未折叠蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心脏瓣膜，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮细胞和胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组分的组装。另外，接触系统通过纤维蛋白溶酶活化，且FXII被其他酶裂解可以促进其活化。
[0006]接触系统的活化引起激肽释放酶激肽系统(KKS)、补体系统和内在凝固路径的活化(参见https://www.genome.jp/kegg
‑
bin/show_pathway？map04610)。另外，FXIIa的其他
底物可以直接地以及经由PKa间接地促成FXIIa的生物活性(包括蛋白酶活化受体(PAR)、纤维蛋白溶酶原和神经肽Y(NPY))。抑制FXIIa可以通过治疗与这些系统、路径、受体和激素相关的疾病和病况来提供临床益处。
[0007]PAR2的PKa活化介导神经炎症且可能导致神经炎性病症，包括多发性硬化症(参见等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2019年1月2日；116(1):271
‑
276.doi:10.1073/pnas.1810020116)。在血管平滑肌细胞上的PAR1和PAR2的PKa活化已牵涉到血管肥大和动脉粥样硬化(参见Abdallah等人,J Biol Chem.2010年11月5日；285(45):35206
‑
15.doi:10.1074/jbc.M110.171769)。FXIIa使纤维蛋白溶酶原活化为纤维蛋白溶酶有助于纤维蛋白溶解(参见Konings等人,Thromb Res.2015Aug；136(2):474
‑
80.doi:10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa使NPY以蛋白分解方式裂解且由此改变其对NPY受体的结合(Abid等人.,J Biol Chem.2009年9月11日；284(37):24715
‑
24.doi:10.1074/jbc.M109.035253)。抑制FXIIa可以通过治疗由PAR信号传导、NPY代谢和纤维蛋白溶酶原活化引起的疾病和病况来提供临床益处。
[0008]FXIIa介导KKS活化引起缓激肽(BK)产生，该缓激肽可以介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管通透性过高和血管舒张(参见Kaplan等人,Adv Immunol.2014；121:41
‑
89.doi:10.1016/B978
‑0‑
12
‑
800100
‑
4.00002
‑
7；和Hopp等人,J Neuroinflammation.2017Feb 20；14(1):39.doi:10.1186/s12974
‑
017
‑
0815
‑
8)。CSL
‑
312(一种抑制FXIIa的抗体)当前在临床试验中用于预防性预防和治疗C1抑制因子缺乏性和正常C1抑制因子遗传性血管性水肿(HAE)，该遗传性血管性水肿引起面部、手、喉、胃肠道和生殖器发生间歇性肿大(参见https://www.clinicaltrials本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，其中*1表示手性中心n＝0、1或2；A选自H、
‑
(C＝O)R4、
‑
SO2R6和
‑
(CH2)
‑
R13；Y为键或
‑
[CHR5]
‑
；R1为H或烷基
b
；R2
A
选自H、烷基、
‑
(CH2)0‑3芳基、
‑
(CH2)0‑3杂芳基、
‑
(CH2)0‑3环烷基、
‑
(CH2)0‑3‑
[苯并噻吩]、
‑
(CH2)0‑3‑
[吲哚]和或当Y为键时，R1与R2
A
可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2
A
连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环，任选地其中所述4元、5元或6元饱和杂环可经芳基取代，或其中所述4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成6元芳族环，或其中所述4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成3元、4元或5元饱和烃环，所述饱和烃环可以任选地经烷基
b
单取代或二取代；当Y为
‑
[CHR5]
‑
时，R5为H；或当Y为
‑
[CHR5]
‑
时，R5与R2
A
可以通过亚烷基连接，连同与R5和R2
A
中的每一者连接的碳原子一起形成4元、5元、6元饱和环；或当Y为
‑
[CHR5]
‑
时，R5与R1可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子、与R5连接的碳原子和与R2
A
和R2
B
均连接的碳原子一起形成饱和的4元、5元或6元杂环，任选地其中所述饱和的4元、5元或6元杂环上的一个原子可以通过亚烷基连接以与R2
A
接合；R2
B
为H或烷基
b
；或R2
A
与R2
B
可以通过亚烷基或亚杂烷基连接，连同与R2
A
和R2
B
均连接的碳一起形成3元、4元、5元或6元饱和环，任选地其中所述3元、4元、5元或6元饱和环含有一个或两个选自N和O的环成员；R3为：(i)稠合的6,5
‑
或6,6
‑
双环，其含有一个选自S和N的杂原子，其中至少一个环为芳族且任选地，所述双环含有一个独立地选自N、O和S的额外杂原子；任选地其中所述稠合的6,5
‑
或6,6
‑
双环可经1、2或3个选自烷基
b
、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；其中稠合的6,5
‑
双环可以经由6元或5元环连接；或
(ii)苯基、吡啶基或噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基
b
、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、
‑
C(＝NH)NH2和杂芳基
b
；其中当n＝1且R3为经至少一个
‑
(CH2NH2)取代的苯基时，R2
A
为烷基且R2
B
为H；或(iii)R4为以下中的一者：(i)式(II)的基团，其中
‑
[L]
‑
为键、
‑
[(CH2)1‑4]
‑
、
‑
[(CH2)
‑
O
‑
(CH2)]
‑
或
‑
[O
‑
(CH2)]
‑
；且P为烷氧基、OH或NR11R12；其中*2表示手性中心，且其中当
‑
[L]
‑
为键时，B为C1‑4直链或支链烃，且其中当
‑
[L]
‑
为
‑
[(CH2)1‑4]
‑
、
‑
[(CH2)
‑
O
‑
(CH2)]
‑
或
‑
[O
‑
(CH2)]
‑
时，B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或或(ii)
‑
(CH2)
m
‑
[稠合的6,5
‑
或6,6
‑
杂芳族双环]，其中至少一个环原子为选自O、N或S的杂原子，且任选地，1、2或3个额外环原子可以选自N或NH；其中所述稠合的6,5
‑
或6,6
‑
杂芳族双环可任选地经1、2或3个独立地选自烷基
b
的取代基取代；其中6,5
‑
杂芳族双环可以经由6元或5元环连接至
‑
(CH2)
m
‑
；或(iii)甲基、
‑
C(CH3)2(OH)、
‑
C(CH3)2(NHMe)、
‑
(CH2)
m
‑
(芳基)、
‑
(CH2)
m
‑
(环烷基)、
‑
(CH2)
m
‑
(杂芳基)、
‑
(CH2)
m
‑
(杂环基)、
‑
(CH2)
‑
(烷基)、
‑
(CH(卤素)2)、
‑
(CH2)
m
‑
(NR8R9)、
‑
(CH2)
m
‑
(NR10R7)、
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
(CH2)
k
‑
(芳基)、
‑
(CH2)
m
‑
(SO2)
‑
(CH2)
k
‑
(芳基)、
‑
(CH2)
m
‑
(烷氧基)、
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
(CH2)
k
‑
(杂芳基)或
‑
(CH2)
m
‑
[吡啶酮，其可任选地经烷基
b
或CF3取代]；其中k＝0、1、2或3；其中m＝0、1、2或3；其中：当Y为
‑
[CHR5]
‑
且R5为H时，R2
A
为CH2‑
芳基或H；且当Y为
‑
[CHR5]
‑
时，R3为
当A为H时，R3为且当R3为时，R2
A
不为H；其中：R6为烷基或
‑
(CH2)0‑3‑
(芳基)；R7独立地选自H、
‑
SO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；R8和R9独立地选自H、
‑
SO2CH3、烷基
b
、杂芳基
b
和环烷基；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR10、S和O的额外杂原子，可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基
b
、烷氧基、OH、卤素、
‑
SO2CH3和CF3；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成与芳基
b
或杂芳基
b
稠合的5元或6元含碳杂环；R10独立地选自H、
‑
SO2R6、烷基
b
、
‑
(CH2)0‑3芳基
b
、
‑
(CH2)0‑3杂芳基
b
、环烷基、
‑
(C＝O)
‑
(芳基)，和
‑
(CH2)0‑3杂环基
b
；或R10为4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR7、S、SO、SO2和O的额外杂原子，其可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基
b
、烷氧基、OH、卤素、
‑
SO2CH3和CF3；R11和R12独立地选自H、烷基
b
、
‑
SO2R6、环烷基、
‑
(C＝O)O
‑
(烷基
b
)、
‑
(C＝O)
‑
苯基、
‑
CH2‑
苯基和CH2‑
COOH；或R11与R12连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、O和NR10的额外杂原子，其中所述杂环任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：烷基
b
、OH、卤素和CF3；R13选自杂芳基、环烷基、杂环基和芳基
b
；其中：烷氧基为具有1至6个碳原子(C1‑
C6)的O
‑
连接的直链烃或具有3至6个碳原子(C3‑
C6)的O
‑
连接的支链烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、CF3、
‑
N(R7)2和氟；烷基为具有至多6个碳原子(C1‑
C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3‑
C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、OH、
‑
NR8R9、
‑
NHCOCH3、
‑
CO(杂环基
b
)、
‑
COOR8、
‑
CONR8R9、CN、CF3、卤素、氧代和杂环基
b
；烷基
b
为具有至多6个碳原子(C1‑
C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3‑
C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1‑
C6)烷氧基、OH、
‑
N(R7)2、
‑
NHCOCH3、CF3、卤素、氧代和环丙烷；亚烷基为具有1至5个碳原子(C1‑
C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、
‑
SO2CH3、卤素、
‑
SO2NR8R9、CN、
‑
(CH2)0‑3‑
O
‑
杂芳基
b
、芳基
b
、
‑
O
‑
芳基
b
、
‑
(CH2)0‑3‑
杂环基
b
、
‑
(CH2)1‑3‑
芳基
b
、
‑
(CH2)0‑3‑
杂芳基
b
、
‑
COOR8、
‑
CONR8R9、
‑
(CH2)0‑3‑
NR8R9、OCF3和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成非芳族环，所述非芳族环含有5、6或7个可任选地经OH取代的环成员；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，所述芳族环含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；芳基
b
为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、
‑
SO2CH3、N(R7)2、卤素、CN和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；环烷基为具有3至6个碳原子(C3‑
C6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、OH、CN、CF3和卤素；任选地其中环烷基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元饱和烃环；卤素为F、Cl、Br或I；亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2‑
C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经NR10、S或O置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1‑
C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；杂芳基为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、杂芳基
b
、苯基、环烷基、OH、OCF3、卤素、杂环基
b
、CN和CF3；杂芳基
b
为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基
b
可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、COOCH3、COOCH2CH3、COO
‑
(CH2)2CH3、COO
‑
(iPr)、卤素、CN和CF3；杂环基为含有一、二、三或四个选自N、NR10、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基
b
、OH、OCF3、卤素、氧代、CN、NR8R9、
‑
O(芳基
b
)、
‑
O(杂芳基
b
)和CF3；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，其可任选地含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；杂环基
b
为含有一个、两个或三个选自N、NR7、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基
b
可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代、CN和CF3；及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中n＝1。3.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中A为
‑
(C＝O)R4。4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中R4为式(II)的基团，其中
‑
[L]
‑
为
‑
[(CH2)1‑4]
‑
、
‑
[(CH2)
‑
O
‑
(CH2)]
‑
或
‑
[O
‑
(CH2)]
‑
；P为烷氧基、OH或NR11R12；且B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中P为NR11R12。6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中P为NHR12。7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中P选自NH2、NH(烷基)和NH(环己基)。8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异...

【专利技术属性】
技术研发人员：丽贝卡，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：