血管性水肿的治疗制造技术

本发明专利技术涉及血管性水肿以及尤其缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血管性水肿的治疗
[0001]本专利技术涉及血管性水肿(angioedema)以及尤其缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(bradykinin
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mediated angioedema non
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hereditary，BK
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AEnH)(其中不存在或尚未鉴别到遗传性组分)的治疗。特别地，本专利技术通过按需向有需要的患者经口施用血浆激肽释放酶抑制剂来提供缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)的按需治疗。还提供BK
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AEnH的定期(或连续)治疗。

技术介绍

[0002]血浆激肽释放酶的抑制剂具有多种治疗应用，特别是在缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)的治疗中。
[0003]血浆激肽释放酶是一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等人,“Kallikrein
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Kinin Cascade(激肽释放酶
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激肽级联)”,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483
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493；J.W.Bryant等人,“Human plasma kallikrein
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kinin system:physiological and biochemical parameters(人血浆激肽释放酶
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激肽系统：生理和生化参数)”Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234
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250,2009；K.D.Bhoola等人,Pharmacological Rev.,1992,44,1；和D.J.Campbell,“Towards understanding the kallikrein
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kinin system:insights from the measurement of kinin peptides(对激肽释放酶
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激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)”,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665
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677)。其为内源性凝血级联的必需成员，尽管其在该级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶促裂解。血浆激肽释放酶原由单一基因编码并且可以在肝脏以及其他组织中合成。其作为非活性血浆激肽释放酶原由肝细胞分泌，所述激肽释放酶原以与高分子量激肽原(HK)结合的异二聚体复合物的形式在血浆中循环，其经活化以产生活性血浆激肽释放酶。该接触活化系统(或接触系统)可以通过使因子XII(FXII)活化为因子XIIa(FXIIa)的带负电表面，通过可以不需要负表面的某些蛋白酶(例如纤溶酶)(Hofman等人Clin Rev Allergy Immunol 2016)，或通过错误折叠的蛋白质(Maas等人J Clinical Invest 2008)来活化。FXIIa介导血浆激肽释放酶原至血浆激肽释放酶的转化和高分子量激肽原(HK)的后续裂解以产生缓激肽(一种有效的炎性激素)。激肽是通过G蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且先前已经研究了激肽的拮抗剂(诸如缓激肽拮抗剂)作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli，Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845
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852)。
[0004]认为血浆激肽释放酶在多种炎性病症中起作用。当活化时，上述缓激肽介导的路径可以引起患者显示出血管性水肿的病征和症状，其导致面部、手部、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发作期间形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原(HK)，从而释放缓激肽，导致血管通透性增加。
[0005]血管性水肿的一个这样的实例为遗传性血管性水肿(HAE)。“遗传性血管性水肿”可以定义为以缓激肽介导的血管性水肿(例如重度肿胀)的复发性发作为特征的任何病症，
Head Neck Surg.2019年4月30日:194599819846446.doi:10.1177/0194599819846446)和银纳米粒子，诸如在健康护理、生物医学和消费品中用作抗细菌组分的那些纳米粒子(Long等人,Nanotoxicology.2016；10(4):501
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11.doi:10.3109/17435390.2015.1088589)。
[0010]多个出版物提出了缓激肽与接触系统路径和BK
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AEnH之间的关系，以及治疗的潜在功效，参见例如：Bas等人(N Engl J Med 2015；Leibfried and Kovary.J Pharm Pract 2017)；van den Elzen等人(Clinic Rev Allerg Immunol2018)；Han等人(JCI 2002)。
[0011]tPA诱发的血管性水肿在多个出版物中论述为急性中风受害者的溶血栓疗法后的潜在危及生命的并发症(参见例如等人,Blood.2017年4月20日；129(16):2280
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2290.doi:10.1182/blood
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2016
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09
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740670；等人,Stroke.2019年6月11日:STROKEAHA119025260.doi:10.1161/STROKEAHA.119.025260；Rathbun,Oxf Med Case Reports.2019年1月24日；2019(1):omy112.doi:10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人,Neurol Res.2014年7月；36(7):687
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94.doi:10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人,Neurology.2003年5月13日；60(9):1525
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7)。
[0012]Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am.2017年8月；37(3):483
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495.)报告了某些药物可以引起血管性水肿。
[0013]Scott等人(Curr Diabetes Rev.2018；14(4):327
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333.doi:10.2174/1573399813666170214113856)报告了二肽基肽酶
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4抑制剂诱发的血管性水肿的病例。
[0014]Hermanrud等人(BMJ Case Rep.2017年1月10日；2017.pii:bcr2016217802)报告了与二肽基肽酶IV的药理学抑制相关的复发性血管性水肿并且还论述了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)的方法，所述方法包括：按需向有需要的患者经口施用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，2.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)中使用，所述治疗包括：按需向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，3.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备用于按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)的药物中的用途，所述治疗包括：按需向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，
4.根据权利要求1所述的方法、根据权利要求2所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)用于按需治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)的急性发作并且在识别急性BK
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AEnH发作的症状后按需经口施用。5.根据权利要求4所述的方法、根据权利要求4所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所识别的急性BK
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AEnH发作的症状为以下中的至少一者：组织肿胀；疲劳；头痛；肌肉疼痛；皮肤刺痛；腹痛；恶心；呕吐；腹泻；吞咽困难；嘶哑；呼吸短促；和/或情绪变化。6.根据权利要求4或5中任一项所述的方法、根据权利要求4或5中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至5中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在识别急性BK
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AEnH发作症状1小时内按需经口施用。7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法、根据权利要求4至6中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至6中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在识别急性BK
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AEnH发作症状30分钟内、20分钟内、10分钟内或5分钟内按需经口施用。8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法、根据权利要求4至7中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至7中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐或溶剂化物)在急性BK
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AEnH发作的前驱期按需经口施用。
9.根据权利要求8所述的方法、根据权利要求8所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求8所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所识别的症状为以下中的至少一者：轻微肿胀、腹痛或皮肤发红。10.根据权利要求9所述的方法、根据权利要求9所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求9所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所识别的症状为边缘性红斑。11.根据权利要求1和4至10中任一项所述的方法、根据权利要求2和4至10中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3至10中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述治疗缩短所述急性BK
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AEnH发作的持续时间。12.根据权利要求8所述的方法、根据权利要求8所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求8所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述治疗预防所述急性BK
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AEnH发作进展至急性BK
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AEnH发作的肿胀阶段。13.根据权利要求1所述的方法、根据权利要求2所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用以预防性地降低急性BK
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AEnH发作的可能性。14.根据权利要求13所述的方法、根据权利要求13所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求13所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中当预期将诱发急性BK
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AEnH发作时，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用。15.根据权利要求13至14中任一项所述的方法、根据权利要求13至14中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求13至14中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用以预防急性BK
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AEnH发作。16.根据权利要求14至15中任一项所述的方法、根据权利要求14至15中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求14至15中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中当预期急性BK
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AEnH发作将由物理创伤和/或应激诱发时，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用。17.根据权利要求16所述的方法、根据权利要求16所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求16所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，
其中预期急性BK
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AEnH发作将由牙科手术的物理创伤和/或与牙科手术相关的精神应激诱发。18.一种用于治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)的方法，所述方法包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性BK
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AEnH发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，19.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性BK
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AEnH发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，20.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备用于治疗缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK
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AEnH)的药物中的用途，所述治疗包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化
物)预防性地经口施用以降低急性BK
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AEnH发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，21.根据权利要求18所述的方法、根据权利要求19所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)以预防急性BK
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AEnH发作。22.根据权利要求18或21中任一项所述的方法、根据权利要求19或21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20至21中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)每日一次经口施用。23.根据权利要求18或21中任一项所述的方法、根据权利要求19或21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20至2...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：