糖尿病性黄斑水肿和视敏度受损的治疗制造技术

本发明专利技术涉及糖尿病性黄斑水肿(DME)和视敏度受损的治疗，其包括玻璃体内施用式(A)的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)：合物(或其药用盐和/或溶剂化物)：合物(或其药用盐和/或溶剂化物)：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】of kallikrein”WO03/076458)、Szelke等人(“Kininogenase inhibitors”WO92/04371)、D.M.Evans等人(Immunolpharmacology,32,第115
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116页(1996))、Szelke等人(“Kininogen inhibitors”WO95/07921)、Antonsson等人(“New peptides derivatives”WO94/29335)、J.Corte等人(“Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors”WO2005/123680)、J.St
ü
rzbecher等人(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,第1929
‑
34页(1994))、Kettner等人(US 5,187,157)、N.Teno等人(Chem.Pharm.Bull.41,第1079
‑
1090页(1993))、W.B.Young等人(“Small molecule inhibitors of plasma kallikrein”Bioorg.Med.Chem.Letts.16,第2034
‑
2036页(2006))、Okada等人(“Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure
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activity relationship”Chem.Pharm.Bull.48,第1964
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72页(2000))、Steinmetzer等人(“Trypsin
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like serine protease inhibitors and their preparation and use”WO08/049595)、Zhang等人(“Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors”Medicinal Chemistry 2,第545
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553页(2006))、Sinha等人(“Inhibitors of plasma kallikrein”WO08/016883)、Shigenaga等人(“Plasma Kallikrein Inhibitors”WO2011/118672)和Kolte等人(“Biochemical characterization of a novel high
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affinity and specific kallikrein inhibitor”,British Journal of Pharmacology(2011),162(7),1639
‑
1649)所描述的。此外，Steinmetzer等人(“Serine protease inhibitors”WO2012/004678)描述了作为人类纤维蛋白溶酶和血浆激肽释放酶的抑制剂的环化肽类似物。
[0008]迄今为止，仅两种选择性血浆激肽释放酶抑制剂已批准用于医学用途：艾卡拉肽(Ecallantide)和那纳德单抗(Lanadelumab)。艾卡拉肽被配制为注射用溶液。其为大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂，其存在过敏性反应的风险。那纳德单抗为用于预防患有遗传性血管性水肿的患者的血管性水肿的人类单克隆抗体，并且也被配制为注射用溶液。艾卡拉肽和那纳德单抗均未被研究或批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿。本领域中已知的其他血浆激肽释放酶抑制剂通常为小分子，其中的一些包括高极性和可电离的官能团，诸如胍或脒。最近，已报导不具有胍或脒官能团特征的血浆激肽释放酶抑制剂。例如，Brandl等人(“N
‑
((6
‑
amino
‑
pyridin
‑3‑
yl)methyl)
‑
heteroaryl
‑
carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein”WO2012/017020)、Evans等人(“Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein”WO2013/005045)、Allan等人(“Benzylamine derivatives”WO2014/108679)和Davie等人(“Heterocyclic derivates”WO2014/188211)。
[0009]血浆激肽释放酶抑制剂的玻璃体内注射为已知的(例如，参见Evans等人WO2013/005045)并且允许血浆激肽释放酶抑制剂直接递送至眼部组织。然而，作为溶液给药并且通过玻璃体内注射施用的小分子通常在数小时内从玻璃体中清除(例如，参见“Review:Practical Issues in Intravitreal Drug Delivery”，Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics，第17卷，第4期，2001，第393
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401页，David Maurice以及“Prediction of Vitreal Half
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Life Based on Drug Physiochemical Properties:Quantitative Structure
‑
Pharmacokinetic Relationships(QSPKR)”，Pharmaceutical Research，第26卷，第5期，2009，第1236
‑
1260页，Chandrasekar Durairaj等人)。
[0010]玻璃体内注射是侵入性程序，并且因此需要减少清除率并且延长作用持续时间以
增加在注射之间所需的时间段。Cook等人(“Pharmaceutical compositions”WO2014/108685)公开了含有悬浮血浆激肽释放酶抑制剂的组合物，其具有相对较长的溶解时间，因此提供相对较长的作用时间段。然而，含有悬浮活性剂的药物组合物的问题在于需要额外的制造步骤，诸如减小活性成分的粒度和控制活性成分的粒度分布。制剂中也存在悬浮液不均匀的风险。
[0011]具有更长作用持续时间的血浆激肽释放酶抑制剂公开于WO2019/030540中。这些抑制剂不具有与活性成分的悬浮液相关的缺点。包含所公开的血浆激肽释放酶抑制剂的药物组合物适合于注射至眼睛中，并且在眼部组织(特别是视网膜)中具有长作用持续时间。
[0012]针对血管内皮生长因子的DME的疗法(抗VEGF疗法)在DME的治疗中具有显著差异(Campochiaro，Aiello等人20本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。2.根据权利要求1所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的水溶液。3.根据权利要求1或2中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中玻璃体内施用包括玻璃体内注射。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述药物组合物玻璃体内施用至所述患者的至少一只眼睛中；任选地其中将所述药物组合物玻璃体内施用至所述患者的两只眼睛中。5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述溶液进一步包含至少一种非离子张度剂；优选地其中所述至少一种非离子张度剂为海藻糖；优选地其中所述海藻糖以二水合海藻糖形式提供。6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述溶液进一步包含组氨酸。7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述药物组合物包括所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)、组氨酸和二水合海藻糖的水溶液。8.根据权利要求1至7中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述药物组合物具有约2至约10、优选地约5至约7.5、优选地约5.3至约6和优选地约5.4至约5.8的pH；优选地其中所述药物组合物具有约5.5的pH。9.根据权利要求1至8中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约10μg/mL至约200μg/mL；任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约200μg/mL；任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约160μg/mL；任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药
用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约120μg/mL；任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约100μg/mL。10.根据权利要求1至9中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL至约100μg/mL；任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL至约100μg/mL。11.根据权利要求1至10中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL；或，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL；或，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约100μg/mL。12.根据权利要求1至11中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约120μg/mL；或，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约200μg/mL。13.根据权利要求1至12中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中每次玻璃体内施用施用约10μL至约100μL的所述溶液；任选地其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约100μL的所述溶液。14.根据权利要求1至13中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中每次玻璃体内施用施用约100μL的所述溶液；或，其中每次玻璃体内施用施用约50μL的所述溶液。15.根据权利要求1至14中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中在施用所述式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，所述患者的至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为19至73个字母。16.根据权利要求1至15中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述患者处于DME的早期阶段；任选地其中处于DME的早期阶段的患者通过以下来定义：在施用所述式A的化合物之
前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为56至73个字母。17.根据权利要求1至16中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述治疗为DME的单一疗法。18.根据权利要求1至17中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述抗VEGF治疗选自阿柏西普贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼；优选地其中所述抗VEGF为阿柏西普19.根据权利要求1至18中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中所述患者在开始用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)治疗之前接受抗VEGF治疗不超过36个月；和/或其中所述患者在开始用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)治疗之前接受抗VEGF治疗不少于8周。20.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：