成纤维细胞激活蛋白抑制剂制造技术

描述了用于调节成纤维细胞激活蛋白(FAP)的化合物和组合物。所述化合物和组合物可用作治疗包括过度增殖性疾病在内的疾病的治疗剂。治疗包括过度增殖性疾病在内的疾病的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Ther,2007.6(11):第1691
‑
9页；Eager,R.M.等人,Clin Oncol R Coll Radiol,2009.21(6):第464
‑
72页)。两项III期试验明显地由于安全性和功效问题而早早地终止(Jansen,K.等人,J Med Chem,2014.57(7):第3053
‑
74页)。由于Val
‑
boroPro因在pH 7.8下静置时环化而迅速地丧失蛋白酶抑制活性，而鉴于这一试剂在较高剂量下观察到临床毒性，故难以在患者体内达到有效浓度(Narra,K.等人,Cancer Biol Ther,2007.6(11):第1691
‑
9页)。
[0007]改善FAP抑制剂选择性以及这些抑制剂改善体内安全性和功效的特性仍有余地。

技术实现思路

[0008]本文提供了化合物、其盐、前述的药物组合物以及其制备和使用方法。在一个方面中，提供了一种式(I)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R、m、n、X、Y和L如本文详述。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R是氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R的所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
d
取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4，其中m+n是1、2、3或4；X是
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)2‑
；L是其中*表示与Y
‑
X
‑
部分的附接点，**表示与分子其余部分的附接点，R
a
是氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R
a
的所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
e
取代，R1和R2彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C1‑
C2烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R1和R2的所述C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
f
取代，或R1和R2连同其所附接的一个或多个碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被R
f
取代，q是1、2或3，R3和R4彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R3和R4的所述C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
g
取代，或R3和R4连同其所附接的碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被R
g
取代，并且p是0、1、或2；其中*表示与Y
‑
X
‑
部分的附接点，**表示与分子其余部分的附接点，
R5和R6彼此独立地并且在每次出现时独立地是H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R5和R6的所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
h
取代，R
b
和R
c
独立地是H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6‑
C
14
芳基或
‑
C(＝O)OR
17
，其中R
b
和R
c
的所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
i
取代，并且r是1、2或3；或其中*表示与Y
‑
X
‑
部分的附接点，**表示与分子其余部分的附接点，R7和R8彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R7和R8的所述C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
j
取代，或R7和R8连同其所附接的碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被R
j
取代，R9和R
10
彼此独立地并且在每次出现时独立地是H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R9和R
10
的所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选被R
k
取代，s是1、2或3，t是1、2或3，其中s+t是2、3或4，u是0或1，并且v是0或1；Y是被R
11
取代的C6‑
C9芳基、被R
12
取代的6至10元杂芳基或被R
13
取代的3至12元杂环基，其中各个R
11
、R
12
和R
13
独立地是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6‑
C
14
芳基、
‑
OR
14
、
‑
NR
15
R
16
、
‑
SR
14
、
‑
NO2、
‑
C＝NH(OR
14
)、
‑
C(O)R
14
、
‑
OC(O)R
14
、
‑
C(O)OR
14
、
‑
C(O)NR
15
R
16
、
‑
NR
14
C(O)R
15
、
‑
NR
14
C(O)OR
15
、
‑
NR
14
C(O)NR
15
R
16
、
‑
S(O)R
14
、
‑
S(O)2R
14
、
‑
NR
14
S(O)R
15
、
‑
NR
14
S(O)2R
15
、
‑
S(O)NR
15
R
16
、
‑
S(O)2NR
15
R
16
或
‑
P(O)(OR
15
)(OR
16
)，其中R
11
、R
12
和R
13
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基被R
L
取代；R
14
、R
15
和R
16
彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中R
14
、R
15
和R
16
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地被以下取代：C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6全卤代烷氧基、C6‑
C
14
芳基或C6‑
C
14
芳氧基，其中所述C6‑
C
14
芳基或C6‑
C
14
芳氧基进一步任选被以下取代：卤素、
‑
OH、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6全卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6全卤代烷氧基；并且，其中R
14
、R
15
和R
16
中的至少一个，当存在时，不
是氢；R
L
是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中R
L
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基被以下取代：卤素、
‑
OH、氰基、氧代、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(3至12元杂环基)、
‑
O
‑
(3至12元杂环基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6全卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6全卤代烷氧基或C6‑
C
14
芳基，其中所述C1‑
C6烷基进一步任选地被3至12元杂环基取代，其中所述3至12元杂环基进一步任选地被C1‑
C6烷基取代，所述
‑
NH
‑
(3至12元杂环基)和所述
‑
O
‑
(3至12元杂环基)的3至12元杂环基进一步任选地被C1‑
C6烷基取代，并且所述C6‑
C

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：