成纤维细胞激活蛋白抑制剂制造技术

描述了用于调节成纤维细胞激活蛋白(FAP)的化合物和组合物。所述化合物和组合物能够用作治疗包括过度增殖性疾病在内的疾病的治疗剂。剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞激活蛋白抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2018年12月21日提交的美国临时申请序列号62/784,291和2019年6月19日提交的美国临时申请序列号62/863,853的优先权，将两者均通过引用以其整体特此并入。


[0002]本公开文本总体上涉及可以用于调节成纤维细胞激活蛋白的治疗剂。

技术介绍

[0003]成纤维细胞激活蛋白(FAP)(也称为FAPα、Seprase或α2
‑
抗纤溶酶转化酶)是属于脯氨酰寡肽酶家族S9的II型整合膜丝氨酸蛋白酶，所述脯氨酰寡肽酶家族还包括DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9和PREP酶。此家族的特征在于具有外切二肽基肽酶(DPP)活性。FAP是还具有内肽酶活性的唯一成员(Aertgeerts,K.等人J Biol Chem,2005.280(20):第19441
‑
4页)。FAP与DPPIV具有高度同源性。它主要作为细胞表面同二聚体而被发现，但是也有报道，它可与DPPIV在体内形成异二聚体(O'Brien,P.等人Biochim Biophys Acta,2008.1784(9):第1130
‑
45页)。据称的FAP内肽酶活性的生理底物包括α2
‑
抗纤溶酶、I型胶原蛋白、明胶和成纤维细胞生长因子21(FGF21)(Lee,K.N.等人,Biochemistry,2009.48(23):第5149
‑
58页)，并且对于外肽酶活性，据称的生理底物包括神经肽Y、B型利尿钠肽、P物质和肽YY(Brokopp,C.E.等人,Eur Heart J,2011.32(21):第2713
‑
22页；Coppage,A.L.等人,PLoS One,2016.11(3):第e0151269页；Dunshee,D.R.等人,J Biol Chem,2016.291(11):第5986
‑
96页；Lee,K.N.等人,J Thromb Haemost,2011.9(5):第987
‑
96页)。
[0004]FAP已经牵涉到涉及增殖、组织重建、慢性炎症和/或纤维化的疾病，包括但不限于纤维化疾病、创伤愈合、瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎以及涉及软骨退化的相关障碍、动脉粥样硬化疾病和克罗恩病。
[0005]FAP表达与包括胃癌、胰腺腺癌和肝细胞癌在内的若干类型癌症的预后不良有关(Wen,X.等人,Oncol Res,2016；Cohen,S.J.等人,Pancreas,2008.37(2):第154
‑
8页；Ju,M.J.等人,Am J Clin Pathol,2009.131(4):第498
‑
510页)，并且在结肠癌中，FAP表达增加已经与更具侵袭性的疾病相关联(Henry,L.R.等人,Clin Cancer Res,2007.13(6):第1736
‑
41页)。据称，CAF上的FAPα通过诱导促进肿瘤的炎症而在调控抗肿瘤免疫反应方面具有关键作用(Chen,L.等人,Biochem Biophys Res Commun,2017；Wen,X.等人,Oncol Res,2016；Hugo,W.等人,Cell,2016.165(1):第35
‑
44页)。
[0006]Val
‑
boroPro(他拉博司他(Talabostat)，PT
‑
100)是进入临床阶段的唯一FAP抑制剂。此化合物最初被开发为DPPIV抑制剂，随后被评价为FAP抑制剂，而不管其缺乏选择性(Cunningham,C.C.,Expert Opin Investig Drugs,2007.16(9):第1459
‑
65页)。在II期中，在多种癌症中测试了此药剂与标准细胞毒性化学疗法的组合，然而，功效终点并未得到满足(Eager,R.M.等人,BMC Cancer,2009.9:第263页；Narra,K.等人,Cancer Biol Ther,
2007.6(11):第1691
‑
9页；Eager,R.M.等人,Clin Oncol R Coll Radiol,2009.21(6):第464
‑
72页)。有两项III期试验明显地由于安全性和功效两种问题而早早地终止(Jansen,K.等人,J Med Chem,2014.57(7):第3053
‑
74页)。由于Val
‑
boroPro因在pH 7.8下静置时环化而迅速地丧失蛋白酶抑制活性，因此鉴于此药剂在较高剂量下观察到临床毒性，故而难以在患者体内达到有效浓度(Narra,K.等人,Cancer Biol Ther,2007.6(11):第1691
‑
9页)。
[0007]还存在改善FAP抑制剂选择性以及所述抑制剂的改善体内安全性和功效的特性的余地。

技术实现思路

[0008]本文提供了化合物、其盐、前述的药物组合物以及制备和使用所述化合物、其盐、药物组合物的方法。在一个方面，提供了一种式(A)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R、R
M
、m、n、X和Y如本文所详述。
[0009]在一个方面，提供了一种式(I)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R、m、n、X和Y如本文所详述。
[0010]还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文任何式(包括式(A)或(I))的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。
[0011]还提供了一种治疗有需要的个体的由成纤维细胞激活蛋白(FAP)介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所详述的化合物，包括但不限于式(A)或(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，或者包含这样的化合物或盐的药物组合物。在一个方面，这样的疾病或障碍的特征在于增殖、组织重建、慢性炎症、肥胖、葡萄糖耐受不良或胰岛素不敏感。在一个方面，所述疾病或障碍是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌或腺癌。在一个特定方面，所述疾病或障碍是转移性肾癌、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytary leukemia)、胰腺腺癌或非小细胞肺癌。在一个进一步的方面，所述疾病或障碍是纤维化疾病、创伤愈合、瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎以及涉及软骨退化的相关障碍、动脉粥样硬化疾病、克罗恩病或II型糖尿病。在另一个特定方面，提供了一种减少有需要的个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性的方法，所述方法包括向所述个体施用如本文所详述的化合物，如式(A)或(I)的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(A)的化合物：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基或C6‑
C
14
芳基，其中R的所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基独立地任选地被R
d
取代；R
M
是氢或任选地被取代的C1‑
C6烷基；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4，其中m+n是1、2、3或4；X是
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)2‑
；Y是其中：波浪线表示与所述分子的其余部分的附接点，s是1、2、3或4，R
11
和R
12
各自独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6‑
C
14
芳基、卤素、氰基、
‑
OR
14
、
‑
NR
15
R
16
、
‑
SR
14
、
‑
NO2、
‑
C＝NH(OR
14
)、
‑
C(O)R
14
、
‑
OC(O)R
14
、
‑
C(O)OR
14
、
‑
C(O)NR
15
R
16
、
‑
NR
14
C(O)R
15
、
‑
NR
14
C(O)OR
15
、
‑
NR
14
C(O)NR
15
R
16
、
‑
S(O)R
14
、
‑
S(O)2R
14
、
‑
NR
14
S(O)R
15
、
‑
NR
14
S(O)2R
15
、
‑
S(O)NR
15
R
16
、
‑
S(O)2NR
15
R
16
、或
‑
P(O)(OR
15
)(OR
16
)，其中R
11
和R
12
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基各自独立地任选地被一个或多个R
L
取代；每个R
13
独立地是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6‑
C
14
芳基、
‑
NR
15
R
16
、
‑
NO2、
‑
C＝NH(OR
14
)、
‑
C(O)R
14
、
‑
OC(O)R
14
、
‑
C(O)OR
14
、
‑
C(O)NR
15
R
16
、
‑
NR
14
C(O)R
15
、
‑
NR
14
C(O)OR
15
、
‑
NR
14
C(O)NR
15
R
16
、
‑
S(O)R
14
、
‑
S(O)2R
14
、
‑
NR
14
S(O)R
15
、
‑
NR
14
S(O)2R
15
、
‑
S(O)NR
15
R
16
、
‑
S(O)2NR
15
R
16
、或
‑
P(O)(OR
15
)(OR
16
)，其中R
13
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6‑
C
14
芳基各自独立地任选地被一个或多个R
L
取代；每个R
14
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R
14
的所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、
‑
OH、氧代、氰基或任选地被卤素、
‑
OH或氧代取代的C1‑
C6烷基取代；R
15
和R
16
彼此独立地且在每次出现时独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R
15
和R
16
的所述C1‑
C6烷
基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选地被卤素、
‑
OH、氧代、氰基或任选地被卤素、
‑
OH或氧代取代的C1‑
C6烷基取代，或者R
15
和R
16
与它们所附接的原子一起形成任选地被卤素、氧代、氰基或任选地被卤素、
‑
OH或氧代取代的C1‑
C6烷基取代的3元至6元杂环基；R
d
在每次出现时独立地是卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C6‑
C
14
芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、
‑
OR
14
、
‑
NR
15
R
16
、氰基或硝基；并且每个R
L<...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：