整合应激反应通路调节剂制造技术

本公开文本总体上涉及可用作整合应激反应(ISR)通路调节剂的治疗剂。应(ISR)通路调节剂的治疗剂。应(ISR)通路调节剂的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激反应通路调节剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年6月12日提交的美国临时专利申请号62/860,683的优先权权益，将其公开内容通过引用以其整体特此并入本文。


[0002]本公开文本总体上涉及可用作整合应激反应(ISR)通路调节剂的治疗剂。

技术介绍

[0003]对植物进行基因修饰以表达异源蛋白质或增加内源蛋白质的表达已成为众多企业的重要工具。可以修饰植物以表达增加量的必需氨基酸，以实现植物或在其中表达的蛋白质的更高产量，或产生重组蛋白质，诸如生物聚合物、工业蛋白质/酶和治疗性蛋白质。然而，需要进一步增加植物蛋白质的表达，这可能需要基因修饰以外的方法。
[0004]此外，考虑到某些人对基因修饰植物的抵抗，可能希望使用其他方法增加植物中的蛋白质产量。在不断变化的环境条件下，增加植物的蛋白质产量可能对于确保可获得足够的蛋白质来养活不断增长的世界人口至关重要。此外，植物中蛋白质产量的增加会促进植物生长，因为额外的蛋白质可以通过根部释放到周围区域以吸引微生物，诸如细菌，进而可以改善植物发育。
[0005]增加植物中蛋白质产量的一种潜在方法是通过调节整合应激反应(ISR)途径。不同的细胞条件和应激激活了这一广泛保守的信号传导通路。ISR通路在响应于内在和外在应激时被激活，所述内在和外在应激诸如病毒感染、缺氧、葡萄糖和氨基酸缺乏、致癌基因激活、UV辐射和内质网应激。在这些因子中的一种或多种激活ISR后，真核起始因子2(eIF2，由三个亚基α、β和γ构成)在其α亚基中被磷酸化并且通过与eIF2B复合体结合而快速地减少总体蛋白质翻译。这种磷酸化会抑制eIF2B介导的GDP交换为GTP(即，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性)，将eIF2B隔离在与eIF2的复合物中并且减少细胞中大多数mRNA的一般蛋白质翻译。矛盾地，eIF2α磷酸化还增加mRNA子集的翻译，所述mRNA在其5'非翻译区(UTR)中含有一个或多个上游开放阅读框(uORF)。这些转录物包括转录调节因子转录激活因子4(ATF4)、转录因子CHOP、生长停滞和DNA损伤诱导蛋白GADD34和β
‑
分泌酶BACE
‑
1。
[0006]此外，可用于调节ISR途径的化合物也可用于治疗多种疾病。在动物中，ISR途径调节广泛的翻译和转录程序，其涉及多样的过程，诸如尤其是学习记忆、免疫、中间代谢、胰岛素产生和对内质网中未折叠蛋白应激的抵抗等。ISR通路的激活还与许多病理病症相关，所述病理病症包括癌症、神经变性疾病、代谢疾病(代谢综合征)、自身免疫病、炎性疾病、肌肉骨骼疾病(诸如肌病)、血管疾病、眼部疾病和遗传障碍。通过eIF2α磷酸化进行的异常蛋白质合成也是其他若干种人类遗传障碍、囊性纤维化、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和朊病毒病的特征。

技术实现思路

[0007]描述了整合应激反应(ISR)通路调节剂，以及制造和使用所述化合物或其盐的方法。
附图说明
[0008]图1示出来自用媒介物或化合物3处理的进食或禁食动物的每只小鼠胫骨前肌中蛋白质合成的百分比。
[0009]图2示出在无细胞表达系统中用媒介物或化合物3处理的GFP的相对荧光强度(RFU)。
[0010]图3示出用媒介物或用化合物1或3处理的ARH细胞分泌的Igκ轻链的百分比。
[0011]图4示出稳定表达重组人EGF蛋白的酿酒酵母分泌的人EGF蛋白的量，所述酿酒酵母用媒介物或1μM的化合物1、2或3处理。
[0012]图5A示出用媒介物或用1μM或5μM的化合物2或3处理的经瞬时转染的CHO细胞中的GFP表达。
[0013]图5B示出用媒介物或用1μM或5μM的化合物2或3处理的经瞬时转染的CHO细胞中的GFP表达百分比。
具体实施方式
定义
[0014]对于本文的使用，除非另有明确指示，否则术语“一个”、“一种”等的使用是指一个/种或多个/种。
[0015]本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
[0016]除非另有说明，否则如本文所用的“烷基”是指并且包括饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合，具有指定的碳原子数(即，C1‑
C
10
意指一至十个碳原子)。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“C1‑
C
20
烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1‑
C
10
烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑
C
10
烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1‑
C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑
C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1‑
C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
[0017]如本文所用的“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。具体的亚烷基是具有1至20个碳原子(“C1‑
C
20
亚烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1‑
C
10
亚烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑
C
10
亚烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1‑
C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1‑
C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1‑
C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1‑
C3亚烷基”)的那些。亚烷基的例子包括但不限于诸如亚甲基(
‑
CH2‑
)、亚乙基(
‑
CH2CH2‑
)、亚丙基(
‑
CH2CH2CH2‑
)、异亚丙基(
‑
CH2CH(CH3)
‑
)、亚丁基(
‑
CH2(CH2)2CH2‑
)、异亚丁基(
‑
CH2CH(CH3)CH2‑
)、亚戊基(
‑
CH2(CH2)3CH2‑
)、亚己基(
‑
CH2(CH2)4CH2‑
)、亚庚基(
‑
CH2(CH2)5CH2‑
)、亚辛基(
‑
CH2(CH2)6CH2‑
)等基团。
[0018]除非另有说明，否则如本文所用的“烯基”是指并且包括不饱和的线性(即，无支链)或支链单价烃链或其组合，具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的
部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2‑
C
10
意指二至十个碳原子)。烯基可以具有“顺式”或“反式”构型，或者可替代地具有“E”或“Z”构型。具体的烯基是具有2至20个碳原子(“C2‑
C
20
烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其盐，其中：X1是N或CR
X1
；X2是N或CR
X2
；当存在时，R
X1
选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；当存在时，R
X2
选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)和卤素；或者，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的一个以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的另一个一起形成C1‑
C6亚烷基部分；或者，选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的两个偕取代基一起形成氧代基团；或者，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的一个和当存在时的R
X1
一起形成C1‑
C6亚烷基部分；R9和R
10
彼此独立地选自氢、卤素、NO2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
S(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
NR
B
‑
a
R
B
‑
b
、
‑
CN、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(O)N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
C(O)NR
B
‑
a
R
B
‑
b
、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2O(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑
C6烷基)2、
‑
S(O)2N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
S(O)2NR
B
‑
a
R
B
‑
b
、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
OC(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)C(O)H、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、和
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)；其中R
B
‑
a
和R
B
‑
b
与它们附接的氮原子一起形成3
‑
10元杂环；R
11
选自任选被1至17个R
12
取代基取代的C3‑
C
10
环烷基和任选被1至17个R
12
取代基取代的3
‑
10元杂环烷基；R
12
在每次出现时独立地选自氧代基、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代
烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
S(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
NR
C
‑
a
R
C
‑
b
、
‑
CN、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(O)N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
C(O)NR
C
‑
a
R
C
‑
b
、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2O(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑
C6烷基)2、
‑
S(O)2N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
S(O)2NR
C
‑
a
R
C
‑
b
、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
OC(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)C(O)H、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、和
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)；其中R
C
‑
a
和R
C
‑
b
与它们附接的氮原子一起形成3
‑
10元杂环；L是选自@
‑
C1‑
C6亚烷基
‑
#、@
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#、@
‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#和@
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#的接头；其中@表示与X2的附接点，并且#表示与A的附接点；所述@
‑
C1‑
C6亚烷基
‑
#、@
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
#、@
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#、@
‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#、@
‑
CH2‑
NR
N
‑
NR
N
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#和@
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
#中每个的C1‑
C6亚烷基部分任选地被1至12个R
13
取代；R
N
在每次出现时独立地选自氢、C1‑
C6烷基、和C1‑
C6卤代烷基，R
13
在每次出现时独立地选自氧代基、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C6烷基)、
‑
S(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
NR
L
‑
a
R
L
‑
b
、
‑
CN、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(O)N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
C(O)NR
L
‑
a
R
L
‑
b
、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2O(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2O(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
S(O)2NH(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑
C6烷基)2、
‑
S(O)2N(C1‑
C6卤代烷基)2、
‑
S(O)2NR
L
‑
a
R
L
‑
b
、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
OC(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)C(O)H、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)H、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
OS(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(H)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、
‑
N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：