成纤维细胞激活蛋白抑制剂制造技术

描述了用于调节成纤维细胞激活蛋白(FAP)的化合物和组合物。所述化合物和组合物可用作治疗包括过度增生性疾病在内的疾病的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞激活蛋白抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月15日提交的美国临时专利申请第62/599,630号的优先权益，该案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
本公开大体上涉及可用于调节成纤维细胞激活蛋白的治疗剂。
技术介绍
成纤维细胞激活蛋白(FAP)，又称为FAPα、分离酶(Seprase)或α2-抗纤溶酶转化酶，是属于脯氨酰寡肽酶家族S9的II型整合膜丝氨酸蛋白酶，该脯氨酰寡肽酶家族还包括DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9及PREP酶。这一家族的特征在于具有外切二肽基肽酶(DPP)活性。FAP是另具有内肽酶活性的唯一成员(Aertgeerts,K.等人,《生物化学杂志(JBiolChem)》,2005.280(20):第19441-4页)。FAP与DPPIV具有高度同源性。FAP主要呈细胞表面同二聚体形式，但也有报导，它可与DPPIV在体内形成异二聚体(O'Brien,P.等人,《生物化学与生物物理学报(BiochimBiophysActa)》,2008.1784(9):第1130-45页)。据称的FAP内肽酶活性的生理底物包括α2-抗纤溶酶、I型胶原蛋白、明胶及成纤维细胞生长因子21(FGF21)(Lee,K.N.等人,《生物化学(Biochemistry)》,2009.48(23):第5149-58页)，并且对于外肽酶活性，底物包括神经肽Y、B型钠尿肽、P物质及肽YY(Brokopp,C.E.等人,《欧洲心脏病杂志(EurHeartJ)》,2011.32(21):第2713-22页；Coppage,A.L.等人,《公共科学图书馆：综合》,2016.11(3):第e0151269页；Dunshee,D.R.等人,《生物化学杂志》,2016.291(11):第5986-96页；Lee,K.N.等人,《血栓形成与止血法杂志(JThrombHaemost)》,2011.9(5):第987-96页)。FAP已牵涉到涉及增殖、组织重构、慢性炎症和/或纤维化的疾病，包括但不限于纤维化疾病、创伤愈合、瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎以及涉及软骨退化的相关病症、动脉粥样硬化疾病和克罗恩氏病(Crohn'sdisease)。FAP表达与包括胃癌、胰腺腺癌和肝细胞癌在内的若干类型癌症的预后不良相关(Wen,X.等人,《癌症研究(OncolRes)》,2016；Cohen,S.J.等人,《胰腺(Pancreas)》,2008.37(2):第154-8页；Ju,M.J.等人,《美国临床病理学杂志(AmJClinPathol)》,2009.131(4):第498-510页)并且在结肠癌中，FAP表达增加已与侵袭性较高的疾病相关联(Henry,L.R.等人,《临床癌症研究(ClinCancerRes)》,2007.13(6):第1736-41页)。据称，CAF上的FAPα通过诱导促进肿瘤的炎症而在调控抗肿瘤免疫反应中起到重要作用(Chen,L.等人,《生物化学与生物物理研究通讯(BiochemBiophysResCommun)》,2017；Wen,X.等人,《癌症研究》,2016；Hugo,W.等人,《细胞(Cell)》,2016.165(1):第35-44页)。Val-boroPro(他拉博司他(Talabostat)，PT-100)是进入临床阶段的唯一FAP抑制剂。这种化合物最初被开发作为DPPIV抑制剂，随后被评价为FAP抑制剂，而不管其缺乏选择性(Cunningham,C.C.,《研究药物专家评论(ExpertOpinInvestigDrugs)》,2007.16(9):第1459-65页)。在II期中，已在多种癌症中测试这一药剂与标准细胞毒性化学疗法的组合，不过，功效终点并未得到满足(Eager,R.M.等人,《BMC癌症(BMCCancer)》,2009.9:第263页；Narra,K.等人,《癌症生物学与治疗(CancerBiolTher)》,2007.6(11):第1691-9页；Eager,R.M.等人,《临床肿瘤学(英国皇家放射科医学院)(ClinOncolRCollRadiol)》,2009.21(6):第464-72页)。有两项III期试验明显地由于安全性和功效问题而早早地终止(Jansen,K.等人,《药物化学杂志(JMedChem)》,2014.57(7):第3053-74页)。由于Val-boroPro因在pH7.8下静置时环化而迅速地丧失蛋白酶抑制活性，而鉴于这一药剂在较高剂量下观察到临床毒性，故难以在患者体内达到有效浓度(Narra,K.等人,《癌症生物学与治疗》,2007.6(11):第1691-9页)。改善FAP抑制剂选择性以及这些抑制剂改善体内安全性和功效的特性仍有较大余地。
技术实现思路
本文提供了前述的化合物、其盐、药物组合物以及其制备和使用方法。在一个方面，提供了一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rd取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4，其中m+n是1、2、3或4；X是-C(＝O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；L是(a)其中*表示与Y-X-部分的连接点，**表示与分子其余部分的连接点，Ra是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于Ra的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Re取代，R1和R2彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R1和R2的所述C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rf取代，或R1和R2连同其所连接的一个或多个碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被Rf取代，q是1、2或3，R3和R4彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R3和R4的所述C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rg取代，或R3和R4连同其所连接的碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被Rg取代，并且p是0、1或2；(b)其中*表示与Y-X-部分的连接点，**表示与分子其余部分的连接点，R5和R6彼此独立地并且在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R5和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171215 US 62/599,6301.一种式(I)的化合物，



或其药学上可接受的盐，其中：
R是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rd取代；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4，
其中m+n是1、2、3或4；
X是-C(＝O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
L是
(a)其中
*表示与Y-X-部分的连接点，
**表示与分子其余部分的连接点，
Ra是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于Ra的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Re取代，
R1和R2彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R1和R2的所述C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rf取代，
或R1和R2连同其所连接的一个或多个碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被Rf取代，
q是1、2或3，
R3和R4彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R3和R4的所述C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rg取代，
或R3和R4连同其所连接的碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被Rg取代，并且
p是0、1或2；
(b)其中
*表示与Y-X-部分的连接点，
**表示与分子其余部分的连接点，
R5和R6彼此独立地并且在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R5和R6的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rh取代，
Rb和Rc独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或-C(＝O)OR17，其中关于Rb和Rc的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Ri取代，并且
r是1、2或3；或
(c)其中
*表示与Y-X-部分的连接点，
**表示与分子其余部分的连接点，
R7和R8彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R7和R8的所述C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rj取代，
或R7和R8连同其所连接的碳原子一起形成3至8元亚环烷基，其任选地被Rj取代，
R9和R10彼此独立地并且在每次出现时独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中关于R9和R10的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被Rk取代，
s是1、2或3，
t是1、2或3，
其中s+t是2、3或4，
u是0或1，并且
v是0或1；
Y是任选地被R11取代的C6-C9芳基、任选地被R12取代的6至10元杂芳基或任选地被R13取代的3至12元杂环基，其中当Y是苯基或萘基时，关于Y的所述苯基或萘基被至少一个R11取代，并且其中当L是*-NH-CH2-**并且Y是任选地被取代的喹啉基时，关于Y的所述任选地被取代的喹啉基在2位、3位、5位、6位、7位或8位处连接至母结构，其中
R11、R12和R13彼此独立地并且在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、卤素、氰基、氧代、-OR14、-NR15R16、-SR14、-NO2、-C＝NH(OR14)、-C(O)R14、-OC(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14S(O)R15、-NR14S(O)2R15、-S(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16或-P(O)(OR15)(OR16)，其中各R11、R12和R13独立地任选被RL取代；
各R14独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中关于R14的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选被以下取代：卤素、-OH、氧代、氰基、或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R15和R16彼此独立地并且在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中关于R15和R16的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选被以下取代：卤素、-OH、氧代、氰基、或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基，
或R15和R16连同其所连接的原子一起形成3至6元杂环基，其任选地被以下取代：卤素、氧代、氰基、或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj及Rk彼此独立地并且在每次出现时独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、-OR14、-NR15R16、氰基或硝基；并且
各RL独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基、-OR14、-C(O)R14、-NR15R16、氰基、氧代或硝基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是-C(＝O)-。


3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是-O-。


4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是-CH(OH)-。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L是-NH-CR1R2-。


6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中L是-NH-CH2-。


7.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中L是-NH-CH(CH3)-。


8.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中L是-NH-CR1R2-，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成3至8元亚环烷基。


9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成亚环丙基。


10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L是-CR5R6-CH(NRbRc)-。


11.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中L是-CR5R6-CH(NRbRc)-，其中R6、Rb和Rc是H，并且R5是H或C1-C6烷基。


12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L是其中*表示与Y-X-部分的连接点，**表示与分子其余部分的连接点。


13.根据权利要求12所述的化合物或其盐，其中L是其中*表示与Y-X-部分的连接点，并且**表示与分子其余部分的连接点。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐，其中Y是任选地被R12取代的6至10元杂芳基或任选地被R13取代的3至12元杂环基。


15.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Y是任选地被R11取代的C6-C9芳基，其中当Y是苯基或萘基时，关于Y的所述苯基或萘基被至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·阿尔法罗，S·贝尔马，S·贝纳莱斯，B·普贾拉，D·潘帕蒂尔，B·巴哈特，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US