【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CCR2拮抗剂治疗实体瘤的方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年1月8日提交的美国申请序列号62/614,923的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。联邦支持的研究与开发有关专利技术权的声明不适用。参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录不适用。
技术介绍
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)大量存在于肿瘤组织中，可增强促癌炎症[1-3]。TAM通过分泌许多对募集免疫抑制细胞至关重要的趋化因子来促进免疫抑制肿瘤微环境(TME)。此外，它们产生血管生成因子(例如VEGF)、血小板源生长因子和转化生长因子β以诱导新血管形成。此外，巨噬细胞上的PD-L1(也称为B7H1)通过在荷瘤宿主中诱导抗原特异性耐受而赋予TAM直接抑制功能[3-5]。TME中巨噬细胞的丰度及其与生存的负相关性在恶性肿瘤(包括前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和淋巴瘤)[4，6]中频繁报道。肿瘤中的高巨噬细胞密度与患者预后差和治疗耐药有关，这也促使了针对TAM的癌症治疗策略[7]。值得注...
【技术保护点】
1.一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用有效量的趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180108 US 62/614,9231.一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括施用有效量的趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有下式所示的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或其旋转异构体；其中
A为C(R5)(R6)或N(R5)
下标m和n各自独立地为0至2的整数，并且m+n≤3；
R1选自下组：芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中，杂芳基部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；并且其中，所述芳基和杂芳基基团或部分任选地被1至5个Rx取代基取代；
R2选自下组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中，所述杂芳基部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；并且其中，所述芳基和杂芳基基团或部分任选地被1至4个Rx取代基取代；
或任选地，R1和R2与其连接的氮原子结合形成6至11元单环或稠合双环杂环或杂芳基环，其中，-NR1R2任选地进一步被1至4个Rx取代基取代；
R3选自下组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和C3-8环烷基-C1-4烷基，其各自任选地被1至3个Ry取代基取代；
R4选自下组：H、任选被1至2个Ry取代的C1-8烷基和-CO2H：
R5选自下组：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C1-8烷基胺基、二-C1-8烷基胺基、芳基、芳氧基、芳基胺基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳胺基和杂芳基-C1-4烷基，其各自任选地被1至5个Rz取代基取代；
R6选自下组：H、F、OH、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中，C1-8烷基和C1-8烷氧基基团任选地被1至3个Rz取代基取代；
或任选地，R5和R6结合形成螺环5或6元环烷基环，其任选地为不饱和的，并且具有任选地被1至4个Rz取代基取代的稠合芳基基团；
各Rx独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-NRaRb、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRb和5-或6-元芳基或杂芳基，其中，各X1为C1-4亚烷基；各Ra和Rb独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Ra和Rb可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，其可任选被氧代基取代；各Rc独立地选自：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；并且任选地，当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五或六元碳环，并且其中，芳基或杂芳基基团任选地被1-3个选自下组的成员取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
各Ry独立地选自下组：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd和-S(O)2NRdRe；其中，各Rd和Re独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rd和Re可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环；各Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；
各Rz独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh-、-X1-Rj、-X1-NRgRh、-X1-CONRgRh、-X1-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rj和四唑；其中，各Rg和Rh独立地选自：氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rg和Rh可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，其可任选被一个或二个氧代基取代；各Ri独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；各Rj选自下组：C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的CCR2拮抗剂选自下组：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有化合物1所示的结构：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有化合物2所示的结构：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有化合物3所示的结构：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述实体瘤选自下组：皮肤癌、脑癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、骨癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、肉瘤、黑素瘤、癌和淋巴瘤。
8.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述实体瘤选自下组：皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和淋巴瘤。
9.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述实体瘤为淋巴瘤。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，与未施用所述CCR2拮抗剂的个体相比，所述治疗使肿瘤尺寸减小。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗阻断肿瘤生长。
13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗根治所述实体瘤。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂口服施用。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，还包括施用一种或多种另外的治疗剂。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述一种或多种另外的治疗剂为免疫检查点抑制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为PD-1和/或PD-L1抑制剂。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的PD-1和/或PD-L1抑制剂选自下组：派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、其生物类似物、其生物改良物和其生物等效物。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的PD-1和/或PD-L1抑制剂选自下组：纳武单抗、派姆单抗和皮迪丽珠单抗。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的PD-1和/或PD-L1抑制剂选自下组：度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、CA-327、STI-1014、KY-1003、其生物类似物、其生物改良物和其生物等效物。
21.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述PD-1和/或PD-L1抑制剂为式(II)化合物
或其药学上可接受的盐；其中：
R1选自下组：卤素、C5-8环烷基、C6-10芳基和噻吩基，其中，C6-10芳基和噻吩基任选地被1至5个Rx取代基取代；
各Rx独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5和-S(O)2NRaRb，其中，各X1为C1-4亚烷基；各Ra和Rb独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Ra和Rb可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五元或六元环，其中，所述五或六元环任选地被氧代基取代；各Rc独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；并且任选地，当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五、六或七元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选地被1至3个独立地选自：卤素、氧代基、C1-8卤代烷基和C1-8烷基的取代基取代；
各R2a、R2b和R2c独立地选自下组：H、卤素、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRf、C6-10芳基和C5-10杂芳基，其中，各X2为C1-4亚烷基；各Re和Rf独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Re和Rf可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O和S的杂原子作为环成员的五或六元环，并任选地被氧代基取代；各Rd独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基；
R3选自下组：-NRgRh和C4-12杂环基，其中，C4-12杂环基任选地被1至6个Ry取代；
各Ry独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6烷基-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6烷基-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6烷基-ORj、-O-C1-6烷基-NRjRk、-O-C1-6烷基-CO2Rj、-O-C1-6烷基-CONRjRk、-C1-6烷基-ORj、-C1-6烷基-NRjRk、-C1-6烷基-CO2Rj、-C1-6烷基-CONRjRk和SF5，
其中，Ry的C1-6烷基部分任选地进一步被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代，其中，各Rj和Rk独立地选自：氢，任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8烷基，和任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H的取代基取代的C1-8卤代烷基；或者当连接至相同氮原子时，Rj和Rk可与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，并且任选被氧代基取代；各Ri独立地选自下组：-OH、C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基，它们各自可以任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代；
Rg选自下组：H、C1-8卤代烷基和C1-8烷基；
Rh选自任选被CO2H取代的-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基-COOH、C1-8烷基-OH、C1-8烷基-CONH2、C1-8烷基-SO2NH2、C1-8烷基-PO3H2、C1-8烷基-CONOH、C1-8烷基-NRh1Rh2、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-8烷基-OH、-C(O)-C1-8烷基-COOH、C3-10环烷基、-C3-10环烷基-COOH、-C3-10环烷基-OH、C4-8杂环基、-C4-8杂环基-COOH、-C4-8杂环基-OH、-C1-8烷基-C4-8杂环基、-C1-8烷基-C3-10环烷基、C5-10杂芳基、-C1-8烷基-C5-10杂芳基、C10碳环基、-C1-8烷基-C6-10芳基、-C1-8烷基-(C＝O)-C6-10芳基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8烯基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8烷基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8炔基、-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-COOH和-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-OH；或
Rh以及与其连接的N结合为包含1-3个天然氨基酸和0-2个非天然氨基酸的单肽、二肽或三肽，其中，
非天然氨基酸的具有选自下组的α碳的取代基：C2-4羟烷基、C1-3烷基-胍基和C1-4烷基-杂芳基，
各天然或非天然氨基酸的α碳原子可选地进一步被甲基取代，并且
所述单肽、二肽或三肽的末端部分选自下组：C(O)OH、C(O)O-C1-6烷基和PO3H2，其中，
Rh1和Rh2各自独立地选自下组：H、C1-6烷基和C1-4羟基烷基；
Rh的C1-8烷基部分任选地进一步被1至3个独立地选自下组的取代基取代：OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8烷基、PO3H2和任选被1至2个C1-3烷基取代基取代的C5-6杂芳基，
Rh的C10碳环基、C5-10杂芳基和C6-10芳基部分任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代：OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-CONOH、C1-4烷基-PO3H2、C1-4烷基-COOH和苯基以及
Rh的C4-8杂环基和C3-10环烷基部分任选地被1至4个Rw取代基取代；
各Rw取代基独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-COOH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-CONOH、C1-4烷基-PO3H、OH、COO-C1-8烷基、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2和氧代基；
R4选自下组：O-C1-8烷基、O-C1-8卤代烷基、O-C1-8烷基-Rz、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-O-C1-4烷基-C6-10芳基和-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基，其中，C6-10芳基和C5-10杂芳基任选地被1至5个Rz取代；
各Rz独立地选自下组：卤素、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp和三至七元碳环或四至七元杂环，其中，三至七元碳环或四至七元杂环任选地被1至5个Rt取代，其中，各Rt独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5和-S(O)2NRnRp；
其中，各X3为C1-4亚烷基；各Rn和Rp独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rn和Rp可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，并任选被氧代基取代；各Rm独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C1-8卤代烷基；并且任选地，当两个Rz取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五或六元碳环或杂环，所述的碳环或杂环任选地被氧代基取代；
n为0、1、2或3；
各R5独立地选自下组：卤素、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)2Rq、-NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRs，其中，各X4为C1-4亚烷基；各Rr和Rs独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rr和Rs可以与该氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，并且其任选地被氧代基取代；各Rq独立地选自下组：C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
R6a选自下组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
各R6b独立地选自下组：F、C1-4烷基、ORu、C1-4卤代烷基、NRuRv，其中，各Ru和Rv独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接至相同的氮原子时，Ru和Rv可与该氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，并且其可选地被氧代基取代；和
m为0、1、2、3或4。
22.一种增加实体瘤微环境中CD8+T细胞数量的方法，所述方法包括施用有效量的趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有如下所示的结构：
或其药学上可接受的盐，水合物，立体异构体或旋转异构体；其中
A为C(R5)(R6)或N(R5)
下标m和n各自独立地为0至2的整数，并且m+n≤3；
R1选自下组：芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中，杂芳基部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；并且其中，所述芳基和杂芳基基团或部分任选地被1至5个Rx取代基取代；
R2选自下组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中，杂芳基部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；并且其中，所述芳基和杂芳基基团或部分任选地被1至4个Rx取代基取代；
或任选地，R1和R2与其各自连接的氮原子结合形成6至11元单环或稠合双环杂环或杂芳基环，其中，–NR1R2任选地进一步被1至4个Rx取代基取代；
R3选自下组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基和C3-8环烷基-C1-4烷基，其各自任选地被1-3个Ry取代基取代；
R4选自下组：H、任选被1至2个Ry取代的C1-8烷基和–CO2H：
R5选自下组组：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C1-8烷基胺基、二-C1-8烷基胺基、芳基、芳氧基、芳基胺基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳胺基和杂芳基-C1-4烷基，其各自任选地被1至5个Rz取代基取代；
R6选自下组：H、F、OH、C1-8烷基和C1-8烷氧基，其中，C1-8烷基和C1-8烷氧基基团任选地被1至3个Rz取代基取代；
或任选地，R5和R6结合形成螺环5-或6-元环烷基环，其任选地为不饱和的，并且具有任选地被1至4个Rz取代基取代的稠合芳基基团；
各Rx独立地选自下组：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-NRaRb、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRb和5或6元芳基或杂芳基，其中，各X1为C1-4亚烷基；各Ra和Rb独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Ra和Rb可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，其可任选被氧代基取代；各Rc独立地选自：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；并且任选地，当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五或六元碳环，并且其中，芳基或杂芳基基团任选地被1-3个选自下组的成员取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
各Ry独立地选自下组：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd和-S(O)2NRdRe；其中，各Rd和Re独立地选自：氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rd和Re可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环；各Rf独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；
各Rz独立地选自下组：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X1-Rj、-X1-NRgRh、-X1-CONRgRh、-X1-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rj和四唑；其中，各Rg和Rh独立地选自：氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，Rg和Rh可以与氮原子结合形成具有0至2个另外的选自N、O或S的杂原子作为环成员的五或六元环，其可任选被一个或二个氧代基取代；各Ri独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基；各Rj选自下组：C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂选自下组：
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有化合物1所示的结构：
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述CCR2拮抗剂具有化合物2所示的结构：
或其药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·坎贝尔，R·辛格，黄震宇，吴雪松，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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