整合应激反应通路抑制剂制造技术

本公开文本总体上涉及可用作整合应激反应(ISR)通路抑制剂的治疗剂。本文详述的化合物和组合物，诸如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可以用于如本文提供的施用和治疗方法中。法中。法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激反应通路抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年2月25日提交的美国临时专利申请号62/810,324和2019年12月4日提交的62/943,643的优先权权益，将所述临时专利申请的公开内容特此通过引用以其整体并入本文。


[0002]本公开文本总体上涉及可用作整合应激反应(ISR)通路抑制剂的治疗剂。

技术介绍

[0003]多样的细胞条件和应激会激活一种广泛保守的信号传导通路，称为整合应激反应(ISR)通路。ISR通路在响应于内在和外在应激时被激活，所述内在和外在应激诸如病毒感染、缺氧、葡萄糖和氨基酸缺乏、致癌基因激活、UV辐射和内质网应激。在这些因子中的一种或多种激活ISR后，真核起始因子2(eIF2，由三个亚基α、β和γ构成)在其α亚基中被磷酸化并且通过与eIF2B复合体结合而快速地减少总体蛋白质翻译。这种磷酸化会抑制eIF2B介导的GDP交换为GTP(即，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性)，将eIF2B隔离在与eIF2的复合物中并且减少细胞中大多数mRNA的一般蛋白质翻译。矛盾地，eIF2α磷酸化还增加mRNA子集的翻译，所述mRNA在其5'非翻译区(UTR)中含有一个或多个上游开放阅读框(uORF)。这些转录物包括转录调节因子激活转录因子4(ATF4)、转录因子CHOP、生长停滞和DNA损伤诱导蛋白GADD34和β
‑
分泌酶BACE
‑
1。
[0004]在动物中，ISR会调节广泛的翻译和转录程序，其涉及多样的过程，诸如尤其是学习记忆、免疫、中间代谢、胰岛素产生和对内质网中未折叠蛋白应激的抵抗等。ISR通路的激活还与许多病理病症相关，所述病理病症包括癌症、神经变性疾病、代谢疾病(代谢综合征)、自身免疫性疾病、炎性疾病、肌肉骨骼疾病(诸如肌病)、血管疾病、眼部疾病和遗传障碍。通过eIF2α磷酸化进行的异常蛋白质合成也是其他若干种人类遗传障碍、囊性纤维化、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和朊病毒病的特征。

技术实现思路

[0005]描述了整合应激反应(ISR)通路抑制剂，以及制造和使用所述化合物或其盐的方法。
附图说明
[0006]图1示出了由用或不用化合物90和化合物94处理的无细胞蛋白质表达系统产生的GFP的相对荧光强度(RFU)。
具体实施方式
[0007]本文描述了可以抑制ISR通路的化合物，包括治疗剂。这些化合物可以用于预防
和/或治疗如本文所述的某些病理病症和/或用于将受益于增加的蛋白质翻译的生物技术应用。定义
[0008]对于本文的使用，除非另有明确指示，否则术语“一个”、“一种”等的使用是指一个/种或多个/种。
[0009]本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
[0010]除非另有说明，否则如本文所用的“烷基”是指并且包括饱和直链(即，未支链)或支链单价烃链或其组合，具有指定的碳原子数(即，C1‑
C
10
意指1至10个碳原子)。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“C1‑
C
20
烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1‑
C
10
烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑
C
10
烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1‑
C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑
C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1‑
C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
[0011]如本文所用的“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。具体的亚烷基是具有1至20个碳原子(“C1‑
C
20
亚烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1‑
C
10
亚烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑
C
10
亚烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1‑
C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1‑
C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1‑
C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1‑
C3亚烷基”)的那些。亚烷基的例子包括但不限于诸如亚甲基(
‑
CH2‑
)、亚乙基(
‑
CH2CH2‑
)、亚丙基(
‑
CH2CH2CH2‑
)、异亚丙基(
‑
CH2CH(CH3)
‑
)、亚丁基(
‑
CH2(CH2)2CH2‑
)、异亚丁基(
‑
CH2CH(CH3)CH2‑
)、亚戊基(
‑
CH2(CH2)3CH2‑
)、亚己基(
‑
CH2(CH2)4CH2‑
)、亚庚基(
‑
CH2(CH2)5CH2‑
)、亚辛基(
‑
CH2(CH2)6CH2‑
)等基团。
[0012]除非另有说明，否则如本文所用的“烯基”是指并且包括不饱和的线性(即，未支化的)或支化的单价烃链或其组合，其具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2‑
C
10
意指2至10个碳原子)。烯基可以具有“顺式”或“反式”构型，或者可替代地具有“E”或“Z”构型。具体的烯基是具有2至20个碳原子(“C2‑
C
20
烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑
C
10
烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2‑
C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑
C6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2‑
C4烯基”)的那些。烯基的例子包括但不限于诸如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙
‑1‑
烯基、丙
‑2‑
烯基(或烯丙基)、2
‑
甲基丙
‑1‑
烯基、丁
‑1‑
烯基、丁
‑2‑
烯基、丁
‑3‑
烯基、丁
‑
1,3
‑
二烯基、2
‑
甲基丁
‑
1,3
‑
二烯基、戊
‑1‑
烯基、戊
‑2‑
烯基、己
‑1‑
烯基、己
‑2‑
烯基、己
‑3‑
烯基等基团。
[0013]如本文所用的“亚烯基”是指与烷基相同但具有二价的烯基。具体的亚烯基是具有2至20个碳原子(“C2‑
C
20
亚烯基”)、具有2至10个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X是N或CR
12
；Y是键、NR
a
、或NR
a
NR
a
；条件是：(a)当X是N时，则Y是键或NR
a
；并且(b)当X是CR
12
时，则Y是NR
a
或NR
a
NR
a
；Z是键、C(＝O)、CR
10
R
11
或NR
a
；L1选自*1
‑
C(＝O)
‑
#1、*1
‑
CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2CH2‑
#1、*1
‑
OCH2C(＝O)
‑
#1、*1
‑
OCH2CH2C(＝O)
‑
#1、*1
‑
OCH2CH2CH2C(＝O)
‑
#1、*1
‑
OCH2CH(OH)CH2‑
#1、*1
‑
OCH2‑
#1、*1
‑
OCH2CH2‑
#1和*1
‑
OCH2CH2CH2‑
#1；其中*1表示与R1的附接点，并且#1表示与所述分子的其余部分的附接点；L2选自#2
‑
C(＝O)
‑
*2、#2
‑
CH2‑
*2、#2
‑
CH2CH2‑
*2、#2
‑
CH2CH2CH2‑
*2、#2
‑
C(＝O)CH2O
‑
*2、#2
‑
C(＝O)CH2CH2O
‑
*2、#2
‑
C(＝O)CH2CH2CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2CH(OH)CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2CH2O
‑
*2和#2
‑
CH2CH2CH2O
‑
*2；其中*2表示与R2的附接点，并且#2表示与所述分子的其余部分的附接点；R1选自：被一个或多个卤基取代并且任选地被一个或多个R
b
取代的C6‑
C
14
芳基；和被一个或多个卤基取代并且任选被一个或多个R
b
取代的5
‑
14元杂芳基；R2选自：被一个或多个卤基取代并且任选地被一个或多个R
b
取代的C6‑
C
14
芳基；和被一个或多个卤基取代并且任选被一个或多个R
b
取代的5
‑
14元杂芳基；R3是氢、卤素、或C1‑
C6烷基；或R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
基团；R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自氢、卤素、和C1‑
C6烷基；R
10
和R
11
彼此独立地选自氢、卤素、和C1‑
C6烷基；R
12
是氢、卤素、或C1‑
C6烷基；或R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
基团；R
13
和R
14
彼此独立地选自氢、卤素、和C1‑
C6烷基；R
a
彼此独立地是卤素或C1‑
C6烷基；R
b
在每次出现时独立地选自NO2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、OH、O(C1‑
C6烷基)、O(C1‑
C6卤代烷基)、SH、S(C1‑
C6烷基)、S(C1‑
C6卤代烷基)、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、NH(C1‑
C6卤代烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、N(C1‑
C6卤代烷基)2、NR
c
R
d
、CN、C(O)OH、C(O)O(C1‑
C6烷
基)、C(O)O(C1‑
C6卤代烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑
C6烷基)、C(O)NH(C1‑
C6卤代烷基)、C(O)N(C1‑
C6烷基)2、C(O)N(C1‑
C6卤代烷基)2、C(O)NR
14
‑
a
R
14
‑
b
、S(O)2OH、S(O)2O(C1‑
C6烷基)、S(O)2O(C1‑
C6卤代烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1‑
C6烷基)、S(O)2NH(C1‑
C6卤代烷基)、S(O)2N(C1‑
C6烷基)2、S(O)2N(C1‑
C6卤代烷基)2、S(O)2NR
c
R
d
、OC(O)H、OC(O)(C1‑
C6烷基)、OC(O)(C1‑
C6卤代烷基)、N(H)C(O)H、N(H)C(O)(C1‑
C6烷基)、N(H)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、N(C1‑
C6烷基)C(O)H、N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)H、N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6卤代烷基)C(O)(C1‑
C6卤代烷基)、OS(O)2(C1‑
C6烷基)、OS(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、N(H)S(O)2(C1‑
C6烷基)、N(H)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)、N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6烷基)、和N(C1‑
C6卤代烷基)S(O)2(C1‑
C6卤代烷基)，其中R
c
和R
d
与它们附接的氮原子一起形成3
‑
10元杂环；并且条件是：(i)当X是CR
12
，Y是NR
a
，Z是键，L1是*1
‑
CH2‑
#1并且L2是#2
‑
CH2‑
*2时；则：(i
‑
1)R3、R4和R5中的至少一个是卤素或卤素；或(i
‑
2)R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
基团；(ii)当X是CR
12
，Y是NR
a
，Z是键并且R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
时；则：(ii
‑
1)L1选自*1
‑
C(＝O)
‑
#1、*1
‑
CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2CH2‑
#1、*1
‑
OCH2CH2C(＝O)
‑
#1、*1
‑
OCH2CH2CH2C(＝O)
‑
#1、*1
‑
OCH2CH(OH)CH2‑
#1、*1
‑
OCH2‑
#1、*1
‑
OCH2CH2‑
#1和*1
‑
OCH2CH2CH2‑
#1；或(ii
‑
2)L2选自#2
‑
C(＝O)
‑
*2、#2
‑
CH2‑
*2、#2
‑
CH2CH2‑
*2、#2
‑
CH2CH2CH2‑
*2、#2
‑
C(＝O)CH2CH2O
‑
*2、#2
‑
C(＝O)CH2CH2CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2CH(OH)CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2CH2O
‑
*2和#2
‑
CH2CH2CH2O
‑
*2；并且(iii)当X是N并且Y是键时，则：L1选自*1
‑
OCH2CH(OH)CH2‑
#1、*1
‑
OCH2‑
#1、*1
‑
OCH2CH2‑
#1和*1
‑
OCH2CH2CH2‑
#1；并且进一步的条件是当Z是CR
10
R
11
时，则R1和R2中的至少一个被两个或更多个卤素基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物是式(II)的化合物条件是：(i)当Y是NR
a
，Z是键，L1是*1
‑
CH2‑
#1并且L2是#2
‑
CH2‑
*2时；则：(i
‑
1)R3、R4和R5中的至少一个是卤素或卤素；或(i
‑
2)R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
基团；并且
(ii)当Y是NR
a
，Z是键并且R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
时；则：(ii
‑
1)L1选自*1
‑
C(＝O)
‑
#1、*1
‑
CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2CH2‑
#1、*1
‑
OCH2CH2C(＝O)
‑
#1、*1
‑
OCH2CH2CH2C(＝O)
‑
#1、*1
‑
OCH2CH(OH)CH2‑
#1、*1
‑
OCH2‑
#1、*1
‑
OCH2CH2‑
#1和*1
‑
OCH2CH2CH2‑
#1；或(ii
‑
2)L2选自#2
‑
C(＝O)
‑
*2、#2
‑
CH2‑
*2、#2
‑
CH2CH2‑
*2、#2
‑
CH2CH2CH2‑
*2、#2
‑
C(＝O)CH2CH2O
‑
*2、#2
‑
C(＝O)CH2CH2CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2CH(OH)CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2O
‑
*2、#2
‑
CH2CH2O
‑
*2和#2
‑
CH2CH2CH2O
‑
*2。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(IV)的化合物条件是：(i)当Z是键，L1是*1
‑
CH2‑
#1并且L2是#2
‑
CH2‑
*2时；则：(i
‑
1)R3、R4和R5中的至少一个是卤素或卤素；或(i
‑
2)R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
基团；并且(ii)当Z是键并且R3和R
12
一起形成CR
13
R
14
时；则：(ii
‑
1)L1选自*1
‑
C(＝O)
‑
#1、*1
‑
CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2‑
#1、*1
‑
CH2CH2CH2‑
#1、*1
‑
OCH2CH2C(＝O)
‑
#1、*1

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：