含有可水解的亲脂成分的两亲药物-低聚物结合物及其制备和使用方法技术

本发明专利技术广泛涉及可水解类药物－低聚物结合物、含这类结合物的药物组合物以及制备和使用这类结合物和药物组合物的方法。例如，胰岛素、ＰＥＧ和油酸的结合物可以口服。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含有可水解的亲脂成分的两亲药物－低聚物结合物及其制备和使用方法1.引言本专利广泛涉及可水解的药物-低聚物结合物、含这类结合物的药物组合物以及制备和使用这类结合物和药物组合物的方法。2.专利技术背景许多肽和蛋白质(这里共同指“多肽”)作为治疗剂可能是有用的，但是缺乏合适的给药方法。多肽作为治疗剂的用途受到生物屏障的限制，必须穿过这些屏障多肽才能到达其特定的体内靶。胃肠外施用的多肽易被血浆蛋白酶代谢。口服或许是最具有吸引力的给药途径，但是口服更成问题。经口服施用的多肽在胃中有遭受酶促蛋白水解和酸化降解的危险。由于过度的蛋白水解多肽在肠内残存甚至更不可能。在该腔中多肽继续遭到各种酶，包括胃酶和胰酶、外肽酶和内肽酶以及刷状缘肽酶(brushborder peptidases)的阻截。结果多肽由肠腔到血流的通路严重受阻。因此，本领域需要能使治疗用多肽胃肠外和口服施用的手段。2.1多肽药物的给药途径对于与多肽口服和胃肠外给药有关的问题制药业已很清楚。已使用各种对策来尝试改进多肽的口服和胃肠外给药。已研究了穿透增强剂(例如水杨酸盐、脂质-胆汁盐混合胶束、甘油酯和酰基肉碱)改善多肽口服的效果。但是，穿透增强剂往往造成严重的局部毒性问题，例如局部刺激和毒性、上皮层局部或完全磨损以及组织发炎等。此外，穿透增强剂通常与这种多肽药同时服用，常出现这种剂型的渗漏。增强口服效果的另一常见对策是多肽药物与蛋白酶抑制剂(例如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂和抑氨肽酶素)同时服用。遗憾的是，蛋白酶抑制剂也抑制所期望的蛋白酶的作用。因此需要在无蛋白酶抑制剂的情况下有效递送多肽药物的方法和组合物。还做了一些尝试来改变多肽药物的物理化学特性以增强这类药物透过粘膜的穿透力。一种这样的方法是将多肽药物结合到亲脂分子上；不过结果提示单纯提高亲脂性还不足以增加穿过细胞的转运。对于稳定多肽的其它方法也有报道。例如，Abuchowski和Davis公开了产生水溶性、非免疫原性、体内稳定产物的各种衍生酶方法(“可溶性聚合物-酶加合物”，Enzyme as Drugs，eds.Holcenberg andRobert，J.Wiley and Sons，New York，NY，(1981))。Abuchowski和Davis公开了将酶结合到葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、糖肽、聚乙二醇和聚氨基酸等聚合物材料上的各种方法。据报道这种结合产生的缀合多肽对胃肠外施用仍保持其生物活性和水溶性。此外，美国专利4,179,337号公开了聚乙二醇使蛋白质变为可溶和非免疫原性。不过，这些高分子材料不含改善肠粘膜结合或促进/增强膜穿透的组分。因此，这些结合物不适于口服给药。Meisner等(美国专利4,585,754号)指出，将蛋白质结合到硫酸软骨素上可使蛋白质得到稳定。这种结合产物通常是多阴离子的、极亲水的并且缺乏细胞穿透力；它们通常不适于口服给药。Mill等(美国专利4,003,792号)指出，有些酸性多糖、诸如果胶、海藻酸、透明质酸和角叉菜胶，可偶联到蛋白质上产生可溶和不溶产物。这类多糖没有改善细胞穿透特性的能力，并且不适于口服给药。其他研究者证明连接到蛋白质上的聚乙二醇提高了对变性和酶促消化的稳定性(Boccu等Pharmacological Research Communication 14，11-120(1982))。不过，这些聚合物不含增强膜相互作用的组分。因此，这样产生的结合物也遇到与上述相同的问题，并且不适合口服给药。多肽与低分子量化合物(例如，aminolethicin，脂肪酸，维生素B12和糖苷)结合已有报道(R.Igarishi等，Proceed.P3 18-19行)。所得聚合物不含有对口服生物利用度所需要的改进可溶性和膜亲合性所需要的一些成份。将蛋白质药物包在偶氮类聚合物薄膜之中也是用来使多肽药物能够口服的一种手段(M.Saffan等，Science 223，1081，(1986))。据报道，这种薄膜不被胃中消化所破坏，而在大肠中被肠道微生物降解从而释放出所包的蛋白质。另外已知这种方法延长了多肽药物在体内的作用时间。不过，这种方法使用一种物理混合物，并不促进所释放的蛋白质跨膜吸收。同样，脂质体也已用来稳定口服和胃肠外施用多肽药物。在Y.W.Chien的“New Drug Delivery Systems”，Marcel Dekker，New York，1992中有一篇有关脂质体使用情况的文献综述。脂质体-蛋白质复合物是物理混合物。基于脂质体的给药结果往往不稳定和无法预料。此外，使用脂质体可能造成多肽药物在某些器官中的不希望的蓄积。基于脂质体的制剂的其他缺点包括高成本、需要复杂的冻干循环的复杂生产工艺和溶剂不相容性。有利多肽药物口服的另一方法是使用“类蛋白质”(Santiago，N.等“用流感病毒M蛋白(M1)微球体对大鼠进行经口免疫”，Abstract#A 221，Proc.Int.Symp.Control.Ret.Bioac.Mater.，19，116(1992))。类蛋白质将多肽药物包封于由多支链氨基酸组成的高分子膜中。正如脂质体的情况一样，这种多肽药物也不是化学地结合到类蛋白质球体上的；药物组分可能从这种剂型中渗漏。曾有人尝试用乳剂作为不稳定药物(例如对酶促降解、化学降解或物理降解敏感的胰岛素等药物)给药的母体。不过，尽管已有有关乳剂制剂促进胰岛素在大鼠和家兔肠内吸收的功效的初步报告(见Engel，S.等，“胰岛素以water-in will-in water乳剂方式的肠吸收”，Nature，219856-857(1968))；Shichiri，Y.等，“油包水水包油胰岛素乳剂的肠吸收与家兔”，Diabetologia，10317～321(1974)，但因这种胰岛素的不稳定性并且需要过量剂量才能保持血糖内稳态，后续研究工作被放弃(Shichiri，Y.等，“胰岛素肠吸收增加胰岛素栓剂”，J.Pharm.Pharamcol.，30806-808(1978)；Block，L.等，“药物乳剂与微乳剂”，Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，Vol.2，p.71(1996))。因此，在此领域仍然缺乏能够使用乳剂和微乳剂提供不稳定药物如胰岛素的方法和组合物。显然在此领域仍需要以下方法(1)能使多肽药物在肠道中保持完好和穿过肠上皮进入血液；(2)能使多肽药物在血流中保持活性形式，以及(3)提供具有缓发作用和/或作用时间较长的多肽药物。本专利技术提供解决这三个重要问题中每一个的方法。2.2糖尿病与胰岛素糖尿病是一种糖代谢疾病，自古有之。糖尿病是胰岛素分泌不足或对胰岛素的敏感性下降引起的。胰岛素合成于胰腺胰岛β-细胞，并且是机体大多数细胞正常利用葡萄糖所必需的。糖尿病患者利用葡萄糖的正常能力受到抑制，从而使血糖水平升高(高血糖症)。由于葡萄糖在血液中蓄积，大量的糖排入尿中(糖尿)。糖尿病的其他症状包括尿量增加和尿频、干渴、瘙痒、饥饿、体重减轻和虚弱。有两种类型的糖尿病。I型是胰岛素依赖型糖尿病或IDDM。IDDM以前指青少年发作的糖尿病。患IDDM时，胰腺不分泌胰岛素，必须向患者提供外源性胰岛素。II型成人发作糖尿本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式的药物－低聚物结合物：Ｌ′↓［ｍ］－＊－Ｈ′↓［ｎ］ （式１）其中Ｄ是治疗药物部分；Ｈ和Ｈ′各自是亲水部分，独立选自含有２～１３０个ＰＥＧ亚单位的直链或支链ＰＥＧ聚合物和糖；Ｌ是亲脂部分，选自含有２～２４个碳 原子的烷基基团、胆固醇和脂肪酸；以及ｍ＋ｎ＋ｐ合计具有至少为１和不超过Ｄ上的－Ｈ′、－Ｌ和－Ｈ－Ｌ取代基的共价键合位点总数的数值；Ｈ－Ｌ键是可水解的，而Ｄ－Ｌ′键如果存在的话也是可水解的。

【技术特征摘要】
US 1999-6-19 09/336,5481.具有以下通式的药物-低聚物结合物 其中D是治疗药物部分；H和H′各自是亲水部分，独立选自含有2～130个PEG亚单位的直链或支链PEG聚合物和糖；L是亲脂部分，选自含有2～24个碳原子的烷基基团、胆固醇和脂肪酸；以及m+n+p合计具有至少为1和不超过D上的-H′、-L和-H-L取代基的共价键合位点总数的数值；H-L键是可水解的，而D-L′键如果存在的话也是可水解的。2.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中m为0，而p至少为1。3.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中n为0，而p至少为1。4.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中m和n各为0，而p至少为1。5.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中p为0，而m和n各自至少为1。6.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中D-H键和D-H′键(如果存在的话)是非水解型。7.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中D-L′键，如果存在的话，是非水解型的。8.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中D-H键和D-H′键，如果存在的话，独立选自氨基甲酸酯、酰胺和仲胺。9.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中H-L键选自酯和碳酸酯。10.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中有D-L′键存在，并且选自酯和碳酸酯。11.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中D是生物活性多肽。12.权利要求11的药物-低聚物结合物，其中生物活性多肽至少有一个供结合用的可利用部分，其选自XNH2；-OH和XSH；以及其中至少有一个可利用部分结合在H-L部分上。13.权利要求11的药物-低聚物结合物，其中生物活性多肽选自促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素衍生物类、依比拉肽、血管紧张肽、血管紧张肽II、天冬酰胺酶、心房利钠肽类、心房钠利尿肽类、杆菌肽、β-内啡肽类、凝血因子VII、凝血因子VIII、凝血因子IX、血液胸腺因子、血液胸腺因子衍生物、骨形态形成因子、骨形成蛋白、缓激肽、蛙皮素、降钙素基因相关多肽、降钙素类、CCK-8、细胞生长因子、EGF、TGF-α、TGF-β、PDGF、酸性FGF、碱性FGF、蛙皮缩胆囊肽、趋化因子类、缩胆囊肽、缩胆囊肽-8、缩胆囊肽-肠促胰酶素、粘菌素、集落刺激因子、CSF、GCSF、GMCSF、MCSF、促肾上腺皮质素释放因子、细胞因子类、去氨加压素、二啡肽、二肽、岐化酶、强啡肽、章鱼素、内啡肽类、内皮素、内皮素拮抗肽类、endotherins、脑啡肽衍生物类、脑啡肽类、表皮生长因子、红细胞生成素、促滤泡激素、gallanin、肠抑胃肽、释胃泌素肽、胃泌素类、G-CSF、高血糖素、谷胱甘肽过氧化物酶、glutathio过氧化物酶、促性腺素、短杆菌肽、短杆菌肽类、生长因子、生长激素释放因子、生长激素类、生长激素类、h-ANP、激素释放激素、人绒毛膜促性腺素、人绒毛膜促性腺素-β-链、人胎盘促乳素、抑制剂、胰岛素、胰岛素样生长因子、IGF-I、IGF-II、干扰素类、白细胞介素类、肠肽、血管舒缓素、kyotorphin、促黄体素释放素、促黄体化激素、促黄体化激素释放激素、氯化溶菌酶、促黑激素、促黑激素、促黑激素、mellitin、促胃动素、促黑激素、胞壁酰、胞壁酰二肽、神经生长因子、神经营养因子类、NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF、神经肽Y、神经降压肽、催产素、胰抑制素、胰多肽、促胰酶素、甲状旁腺素、五肽胃泌素、多肽YY、垂体腺苷酸环化酶活化多肽类、血小板衍生生长因子、多粘菌素B、促乳素、促蛋白质合成多肽、PTH相关蛋白、松弛素、肾素、胰泌素、血清胸腺因子、生长调节素类、生长激素抑制素类衍生物类、生长激素抑制素类、P物质、超氧化物、超氧化物岐化酶、taftsin、四肽胃泌素、血小板生成素、胸腺体液因子、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺素、促甲状腺素释放激素TRH、胰蛋白酶、促吞噬素、肿瘤生长因子、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子、短杆菌酪肽、尿抑胃素、尿激酶、vasactive肠肽、血管活性肠肽、加压素以及这些多肽类的功能等同物。14.权利要求1的药物-低聚物结合，其中D是来自微生物的抗原或与疾病状态有关的抗原，选自腺病毒类、炭疽、百日咳杆菌、肉毒中毒、牛鼻气管炎、卡他布兰汉球菌、犬病毒性肝炎、犬温热、衣原体、霍乱、球孢子菌病、牛痘、巨细胞病毒、巨细胞病毒、登革热、登革弓形体病、白喉、脑炎、大肠杆菌产毒素、非洲淋巴细胞瘤病毒、马脑炎、马感染性贫血、马流感、马肺炎、马鼻病毒、大肠杆菌、猫白血病、黄病病毒、球蛋白、流感嗜血杆菌b型、流感嗜血杆菌、百日咳嗜血杆菌、幽门螺杆菌、嗜血杆菌、肝炎、甲肝、乙肝、丙肝、疱疹病毒、HIV、HIV-1病毒、HIV-2病毒、HTLV、流感、日本脑炎、克雷白杆菌种、侵肺军团菌、利什曼原虫、麻风、莱姆病、疟疾免疫原、麻疹、脑膜炎、脑膜炎球菌、脑膜炎球菌多糖A型、脑膜炎球菌多糖C型、流行性腮腺炎、流行性腮腺炎病毒、分枝杆菌及结核分枝杆菌、奈瑟氏菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、非甲非乙肝炎、羊蓝舌病、羊脑炎、乳头状瘤、副流感、副粘病毒、粘液病毒类、百日咳、鼠疫、肺炎球菌属、卡氏肺囊虫、肺炎、脊髓灰质炎病毒、变形杆菌种、绿脓杆菌、狂犬病、呼吸道合胞体病毒、轮状病毒、风疹、沙门氏菌、血吸虫病、志贺氏菌、猿猴免疫缺陷病毒、天花、金黄色葡萄球菌、葡萄球菌种、肺炎链球菌、酿脓链球菌、链球菌种、猪流感、破伤风、苍白密螺旋体、伤寒、牛痘、水痘带状疱疹病毒和霍乱弧菌。15.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中D是胰岛素或其功能等同物。16.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中H和H′独立选自直链或支链PEG1-130和糖。17.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中H和/或H′是糖，独立选自氨基糖、甘油和天然单糖。18.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中L选自含有2～24个碳原子的烷基基团；含有4～26个碳原子的脂肪酸；胆固醇和金刚烷。19.权利要求1的药物-低聚物结合物，其中H-L包含选自下列的亚单位CH3(CH2)n(OC2H4)mOH (式3)；其中n＝3～25及m＝1～7；CH3(CH2)n(OC2H4)mOCH2CO2H (式4)；其中n＝3～25及m＝1～6；CH3(CH2)nCX(OC2H4)mOH (式5)；其中n＝3～25，m＝1～7及X＝O；R-(OC2H4)mCH2CO2H (式6)；其中m＝0～5及R＝胆固醇或金钢烷；或者R-OCO(C2H4O)mCH2CO2H (式7)；其中m＝0～14；CH3(CH2-CH＝CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH (式8)；其中m＝0～7；CH3(CH2-CH＝CH)6(CH2)2CX(OC2H4)mOH(式9)；其中m＝1～7及X＝N或O。20.一种药物组合物，它包含权利要求1的药物-低聚物结合物与药物载体。21.一种药物组合物，它包含权利要求1的药物-低...

【专利技术属性】
技术研发人员：N埃乌里贝，M拉马斯瓦默，J拉杰戈帕兰，
申请(专利权)人：诺贝克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]