修饰的钠尿化合物、缀合物及其应用制造技术

钠尿化合物缀合物，其包括：　　　　（ａ）生物学活性钠尿化合物，其包括：　　　　（ｉ）钠尿分子ＮＰＲ－Ａ结合位点；和　　　　（ｉｉ）至少一个修饰部分缀合位点；和　　　　（ｂ）至少一个附着到所述修饰部分缀合位点上的修饰部分；　　　　其中所述钠尿化合物缀合物展示出一个或多个优点，所述优点选自相对于对应的非缀合的钠尿化合物增强的对酶降解的抗性、增强的生物利用率和延长的作用持续时间。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1.与相关申请的交叉引用本申请基于并且要求2002年11月26日提交的美国临时申请序号60/429,151的优先权，其全部内容此处引用作为参考。2.政府资助声明本专利技术在由NIH Grant#1 R43 HL074529-01资助研究项目下获得政府资助。美国政府对本专利技术拥有一定的权利。3.专利
本专利技术涉及钠尿化合物缀合物和各种钠尿化合物和它们在治疗充血性心脏病和与此相关的状况中的用途的领域。例如，本专利技术的组合物提供具有药理学活性的钠尿试剂和前体药物，所述钠尿试剂和前体药物可用于配制适合口服、经鼻、静脉内或皮下施用的制剂。本专利技术也提供了制备钠尿化合物缀合物、化合物和包含它们的制剂的方法以及使用这些缀合物和化合物的方法。如例子显示，所述钠尿化合物缀合物包含钠尿肽，所述钠尿肽包含NPR-A结合基元、至少一个修饰部分缀合位点，并且还包括至少一个附着于所述修饰部分缀合位点的修饰部分。在一些实施例方案中，所述化合物缀合物保留了天然钠尿肽的药理学活性并且具有增强的特征，例如提高的生物利用率、增强的对蛋白酶解活性的抗性和/或在血流中延长的活性。在其它实施方案中，所述化合物缀合物以可水解的前体药物提供，所述可水解的前体药物可能在相对于天然钠尿肽的前体药物形式中具有降低的药理学活性，并且一旦前体药物在体内水解，活性钠尿化合物就释放出来。本专利技术也涉及重组肽和蛋白以及制备这些重组肽和蛋白的方法的领域。特别地，此处公开钠尿肽和蛋白的类似物。本专利技术的钠尿化合物类似物在一些实施方案中被描述为具有至少一个相对于对应的钠尿肽的天然序列取代的氨基酸的氨基酸序列。在某些实施方案中，本专利技术的钠尿化合物类似物可能被描述为具有天然脑型钠尿肽(BNP)、特别是人BNP(hBNP)、尿舒张肽、犬脑钠尿肽(cBNP)、心房钠尿肽(ANP)、特别是人ANP(hANP)、树眼镜蛇属钠尿肽(DNP)或C-型钠尿肽(CNP)、特别是人CNP(hCNP)的药理学活性。4.专利技术背景心血管疾病在美国构成了无论性别或种族的死亡的头号原因。在这些疾病中，充血性心力衰竭(CHF)是仅有的一个流行趋势增加的疾病(Massie和Shah 1997；Packer和Cohn 1999)。根据AmericanHeart Association，从1979年到1999年，由CHF造成的医院出院人数和死亡人数都上升了大致2.5倍。目前，大约5百万美国人已经被诊断为患有CHF，并且每年有大约550,000新发病例(AmericanHeart Association 2001)。这个威胁生命的状况伴随着巨大的财政影响。事实上，它造成单个最大的医疗保险开支(Kayser 2002)。治疗CHF的直接和间接费用据估计已高达560亿美元(Hussar 2002)。治疗HF的住院开支超过治疗各种形式癌症加在一起的开支的二倍(O’Connell和Bristow 1994)。CHF是造成死亡的常见原因，伴随着用于治疗的间接高费用，并且具有高死亡率。一旦患者已被诊断为患有CHF，一年期死亡率是大约20％(American Heart Association 2001)。因同种状况再住院的概率非常高，并且近年来已经进行了数个关于再住院的研究(Chin和Goldman 1997；Krumholz，Parent等人，1997；Krumholz，Chen等人，2000)。在一年诊断期内再住院率超过35％是一般的(Tsuchihashi，Tsutsui等人，2000)。这种经常的反复导致多次紧急护理就诊和病人住院治疗(Krumholz，Parent等人，1997)。多次住院治疗和不充足的治疗方法表明了那些患有CHF的患者目前所面临的状况。近来随机性的研究显示基于家庭的介入可潜在地减少再住院率，延长存活时间和提高患有CHF的患者的生活质量(Stewart，Marley等人，1999)。在着眼于社会经济因素的独立研究中，Tsuchihashi等人得出结论认为为了降低死亡率和降低涉及CHF的总体费用需要门诊病人和基于家庭的护理两者(Tsuchihashi，Tsutsui等人，2001)。很明显，在这个增长的市场上极其需要可用于基于门诊病人的具有广泛应用的新治疗法。脑型钠尿肽(BNP)是一种参与心血管、肾脏和内分泌体内稳态的肽家族的成员。它于1988年被发现(Sudoh，Kangawa等人，1988)，几乎在心房钠尿肽(ANP)发现后十年被发现。尽管它首先是从猪脑中分离出来，但因其对血管平滑肌和内皮细胞上的受体的活性而闻名。BNP是由心脏产生的内源性肽。首先其以前BNP原(prepro-BNP)形式产生并且随后经两次截短变成活性形式，形成具有一个二硫键的32个氨基酸的肽。如附图说明图1所示，BNP与细胞表面的一种膜结合蛋白钠尿肽受体A(NPR-A)相结合。这种结合触发细胞溶胶中由鸟苷酸环化酶催化的cGMP合成。正是通过此第二信使，BNP实现其相关的心血管、肾脏、内分泌方面的作用。可通过几种不同的方式完成对BNP的调控。结合到NPR-A并刺激cGMP产生的BNP分子可从循环中排除，但存在其他不引发响应而排除BNP的方式。最普通的排除方式是通过结合清除受体钠尿肽受体C(NPR-C)。与NPR-C结合后，肽被摄入细胞然后被酶促切割。第二种主要的清除方式是被中性内肽酶(NEP)降解，这是一种细胞表面的膜结合酶。最后，小部分的BNP经肾脏过滤排除。在正常条件下，小量的BNP在心房和心室中产生。但是，当心失代偿过程中心室被拉伸时，产生的BNP量有很大增加。虽然心房也参与，但心室成为主要的产生位点。心脏产生BNP来响应在CHF发作的失代偿过程中发生的心室拉伸。BNP的功能包括尿钠增多、利尿、舒张血管和降低舒张血压。这些作用通过一种第二信使——环鸟苷酸(cGMP)的作用来引发。当BNP和定位在血管、肾脏和肺脏内皮细胞表面的膜结合受体钠尿肽受体A(NPR-A)相互作用时，就触发产生cGMP。伴随CHF的严重程度增加，血浆中的BNP浓度也增加。尽管有增加，但BNP的有益作用在严重CHF中会减弱，因此提高了在明显的(overt)CHF中相对缺乏状态的可能性。同时，由于目前用于测量血浆BNP浓度的测定不能特异性地区分前BNP原和其成熟形式，所以这种激素原可能在明显的CHF中没有被完全加工为其成熟形式。因此，心脏能产生的BNP量被压制或前BNP原不能充分转化为活性形式，从而降低了BNP的有利作用。由于其在心脏病发作时较早产生，所以BNP作为一种诊断标志来检测发生CHF的高危患者显得很重要(Yamamoto，Burnett等人，1996；McDonagh，Robb等人，1998；Richards，Nicholls等人，1998；Nagaya，Nishikimi等人，2000；Kawai，Hata等人，2001；Maisel，Krishnaswamy等人，2002；McNairy，Gardetto等人，2002)。BNP通过几种途径发挥减轻心失代偿的功能。正如其名称的寓意，BNP引起钠的排泄和尿排出量的增加，由此减轻充血。BNP也可作为一种血管舒张剂发挥功能，其作用因几种其他作用而增强，这些功能中最显著的是BNP在干扰肾素-血管紧张本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·D·詹姆斯，B·拉德哈克里什南，N·B·马尔卡，M·A·米勒，N·N·埃克伍里布，
申请(专利权)人：诺贝克斯公司，
类型：发明
国别省市：