紫杉烷前药制造技术

本发明专利技术通常提供紫杉烷前药，所述前药含有至少一种通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇低聚物的紫杉烷，所述聚乙二醇低聚物选自：含有１－２５个聚乙二醇单位的直链或支链聚乙二醇低聚物，和任选地含有成盐部分。所述聚乙二醇低聚物优选含有成盐部分，该成盐部分优选铵离子和羧酸根。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
紫杉烷前药的制作方法1、专利技术背景1.1专利
本专利技术通常涉及紫杉烷-低聚物连接物、其制备方法和所述连接物的应用。本专利技术的紫杉烷低聚物连接物能够用作前药，在正常生理条件下水解提供具有治疗活性的紫杉烷类例如紫杉醇或多西他赛。所述紫杉烷-低聚物连接物显示溶解性增加，口服生物利用度增加以及药代动力学特性得到改善。本专利技术还提供含有这些紫杉烷-低聚物连接物的药物组合物、所述紫杉烷连接物和药物组合物的制备方法及应用。1.2现有技术描述紫杉醇(紫杉酚或红豆杉酚)是从紫杉属植物太平洋紫杉树(Taxusbrevifolia)中分离得到的天然二萜类物质。1971年，Wani等人应用化学和X-射线结晶方法首先分离得到紫杉醇。紫杉醇是一种复杂的二萜类，其含有带4-元氧杂环丁烷环的紫杉烷环，在该环的C-13位含有酯侧链。紫杉醇的复杂结构如下 (结构式1)在美国已经批准紫杉醇在临床上用于治疗顽固性卵巢癌(Markman1991；McGuire等人.1989)。紫杉醇还被批准用于治疗乳腺癌(Holmes等人.1991)。另外，紫杉醇是一种治疗皮肤瘤的候选药物(Einzig等)，而且也是治疗脑癌和颈癌的候选药物(Forastire等人.1990)。紫杉醇还可用于治疗多囊肾疾病(Woo等人.1994)、肺癌和疟疾。紫杉醇通过降低形成微管所必须的微管蛋白临界浓度来介导其抗癌作用。微管是动态平衡的含有微管杂二聚物的微管蛋白聚合物，其由α和β蛋白亚单位组成。紫杉醇改变这种平衡使其向微管集合移动。紫杉醇诱导的微管非常稳定，因此抑制微管网的动态再生，因此导致在细胞周期各个期间形成微管束，并且形成许多与中心粒无关的不正常有丝分裂星体(mitotic asters)。紫杉醇于1983年进入I期临床试验，但由于其水不溶性立即在制剂方面出现了问题。通过将紫杉醇配制成含有Cremophor EL的乳剂可以部分地解决上述问题。然而，由于紫杉醇必须在相对高的剂量下给药，因此需要大量的Cremophor EL。当静脉给药时，这样的制剂在犬中可能出现血管舒张、呼吸困难、嗜睡、血压过高和死亡，对人给药时，紫杉醇还被认为与观察到的变态反应有关。因此，本领域需要一种给药紫杉醇的方式，该方式能够增加紫杉醇的水溶性，因此不需要在配制紫杉醇时应用可能是变应原的乳化试剂。目前，解决紫杉醇制剂变应性问题的努力已经致力于延长输注时间和含有免疫抑制剂(例如糖皮质激素)和含有抗组胺药的前述专利。这些实际本身具有副作用，并且增加了本来昂贵的癌症治疗的成本。并且，当用这样的试剂降低过敏反应的严重性和发病率时，它们不是完全保护性的(Rowinsky，等.1992)。因此，本领域需要给药紫杉醇的方式，该方式不需要延长输注时间，同时避免了由乳化试剂带来的过敏反应，因此也避免了这样的附加处理。有若干科研组研究了紫杉醇前药形式的合成(Taylor 1994)；(Kingston，D.G.1991)。前药是失活的或部分失活的药物化学衍生物，其代谢后得到药理学活性药物。已经有研究致力于合成在2′-和/或7-位被增强水溶性的基团衍生化的紫杉醇类似物。这些研究得到的前药化合物比母体化合物的水溶性强，活化后显示紫杉醇的细胞毒性质。例如，通过用高分子量的聚乙二醇(PEG)聚合物对紫杉醇衍生化可以增加水溶性(参见Greenwald等，1996；Greenwald等，1995)。然而，在这些紫杉醇衍生物增加水溶性的同时，它们还使药物负荷相应降低，这是因为达到足够水溶性需要高分子量的PEG。因此，本领域需要增加紫杉醇水溶性但不显著增加紫杉醇化合物分子量的紫杉烷前药。有效应用前药特别是有效应用紫杉烷所需要满足的要求是前药的性质必须足够平衡以达到有用的药理学特性。一方面，需要亲水性前药以增强配制前药的能力。另一方面，前药必须具有足够的疏水性从而使前药与生物膜能够相互作用。因此，本领域需要紫杉烷前药，其能够满足有用的治疗试剂必须的不同要求。2、专利技术概述本专利技术者令人惊奇和出人意外地发现了能够显著增加紫杉烷药物的水溶性并且不显著增加其分子量的紫杉烷-低聚物化合物或这些化合物的盐(此处统称为“紫杉烷前药”)。此处描述的紫杉烷前药不需要应用Cremophor EL形成微乳制剂。本专利技术通常提供紫杉烷前药，其含有通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇(PEG)低聚物的至少一个紫杉烷。其中的PEG低聚物由含有1-25个聚乙二醇单元的直链或支链聚乙二醇低聚物组成，并且任选地含有成盐部分。优选地，PEG低聚物含有成盐部分例如铵盐或羧酸盐。在本专利技术的一个优选方面中，紫杉烷前药的紫杉烷部分为保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇或紫杉醇类似物。另一个优选的紫杉烷为多西他赛。可以应用多达用于连接PEG低聚物的紫杉烷结合位点数目的PEG低聚物对紫杉烷前药衍生化。例如，紫杉醇含有3个结合位点(羟基)，因此可以被1、2或3个低聚物衍生化。类似地，多西他赛紫杉醇具有4个结合位点(羟基)，因此可以被1、2、3或4个低聚物衍生化。另一方面，可以通过口服释放紫杉烷前药以提供治疗有效量的紫杉烷至血液。而且，口服释放的衍生物可以提供治疗有效量的紫杉烷到达靶器官或靶组织。本专利技术还提供含有本专利技术紫杉烷前药和可药用载体的药物组合物。可以配制这样的药物组合物以用于口服，并可以选自下列剂型片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。另一方面，本专利技术提供含有通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇低聚物的紫杉烷的紫杉烷前药，其中所述的聚乙二醇低聚物选自 (化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基，优先选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基； (化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基； (化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基，优先选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基； (化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基； (化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子，优先选自氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根；R为低级烷基，优先选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基； (化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基； (化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25； (化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子，优先选自氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、锂离子和铵离子； (化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；和 (化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子，优先选自氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、和甲磺酸根。上述式2-11的所有低聚物可以合适地含有成盐部分。优选的成盐部分为铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、本文档来自技高网...

【技术保护点】
紫杉烷前药，含有：（ａ）至少一种紫杉烷；和（ｂ）一种或多种ＰＥＧ低聚物和／或聚合物，各自通过可水解键连接于治疗用化合物的结合位点，所述ＰＥＧ聚合物和／或低聚物各自：（ｉ）含有由２－２５个聚乙二醇单位组成的直链或支链ＰＥＧ片断 ；和（ｉｉ）任选地含有成盐部分。

【技术特征摘要】
US 1999-12-31 09/476,974;US 1999-9-13 60/153,5791.紫杉烷前药，含有(a)至少一种紫杉烷；和(b)一种或多种PEG低聚物和/或聚合物，各自通过可水解键连接于治疗用化合物的结合位点，所述PEG聚合物和/或低聚物各自(i)含有由2-25个聚乙二醇单位组成的直链或支链PEG片断；和(ii)任选地含有成盐部分。2.权利要求1的紫杉烷前药，其中一个或多个聚乙二醇低聚物各自基本上由2-20个聚乙二醇单位组成。3.权利要求1的紫杉烷前药，其中一个或多个聚乙二醇低聚物各自基本上由2-15个聚乙二醇单位组成。4.权利要求1的紫杉烷前药，其中一个或多个聚乙二醇低聚物各自由2-10个聚乙二醇单位组成。5.权利要求1的紫杉烷前药，其中聚乙二醇低聚物含有的聚乙二醇单位数目选自1、2、3、4、5、6、7、8和9。6.权利要求1的紫杉烷前药，其中至少一个或多个聚乙二醇低聚物含有成盐部分。7.权利要求6的紫杉烷前药，其中成盐部分选自铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。8.权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。9.权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。10.权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。11.权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。12.权利要求1的紫杉烷前药，其中当通过口服给药释放时能够把治疗有效量的紫杉烷提供给血液。13.治疗用组合物，含有(a)权利要求1的紫杉烷前药；和(b)可药用载体。14.口服给药剂型的权利要求13的药用组合物。15.权利要求13的药物组合物，其剂型选自片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。16.紫杉烷前药，含有通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇低聚物的紫杉烷，其中所述聚乙二醇低聚物选自 (化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基； (化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基； (化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基； (化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基； (化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子； (化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基； (化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25； (化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子； (化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基；和 (化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子。17.权利要求16的紫杉烷前药，其中聚乙二醇低聚物含有成盐部分。18.权利要求17的紫杉烷前药，其中成盐部分选自铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。19.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷含有紫杉醇。20.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括不完全消除紫杉烷治疗活性的紫杉醇类似物。21.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷含有多西他赛。22.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。23.药物组合物，含有(a)权利要求16的紫杉烷前药；和(b)可药用载体。24.口服给药剂型的权利要求23的可药用组合物。25.权利要求23的药物组合物，其中的剂型选自片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。26.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物 (化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基。27.权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。28.权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。29.权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。30.权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。31.权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物 (化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基。32.权利要求31的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。33.权利要求31的紫杉烷前药，其中治疗用化合物包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。34.权利要求31的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。35.权利要求31的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。36.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物 (化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基。37.权利要求36的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。38.权利要求36的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。39.权利要求36的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。40.权利要求36的紫杉烷前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。41.权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物 (化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基。42.权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。43.权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。44.权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。45.权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。46.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物 (化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，X-为阴离子。47.权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。48.权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。49.权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。50.权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。51.权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物 (化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基。52.权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。53.权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。54.权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。55.权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。56.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物 (化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25。57.权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉烷。58.权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷化合物包括保留紫杉醇部分或全部治疗治疗活性的紫杉醇类似物。59.权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。60.权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。61.权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物 (化学式9)...

【专利技术属性】
技术研发人员：NN埃克乌里贝，GS巴特利，CH普赖斯，
申请(专利权)人：诺贝克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]