包含聚亚烷基二醇的生长激素药物-寡聚体偶联物的混合物、其应用及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种偶联物的混合物，其中所述混合物中每个偶联物包含与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物-寡聚体偶联物，更具体涉及生长激素药物-寡聚体偶联物。
技术介绍
生长激素已被用于生长激素缺乏儿童的替代治疗。生长激素还被研究作为一种治疗多种分解代谢病症如烧伤、外科手术和吸收不良的助剂。生长激素对钙离子潴留和骨生成的积极作用也可以用于治疗骨质疏松和非愈合性骨折。生长激素可以通过肌内或皮下注射给药。在这些方法中，可以优选皮下注射，因为它有利于自我给药。但是，这两种方法由于导致可能与注射给药有关的生理和/或心理创伤，特别是儿童的生理和/或心理创伤，因而可能不是最佳的方法。已将药学活性分子如蛋白质和多肽与多分散的聚乙二醇的混合物或多分散的含有聚乙二醇的聚合物的混合物偶联得到多分散的药物-寡聚体偶联物的混合物。例如，Ekwuribe的美国专利5,359,030提出将多肽如促生长素抑制素、生长激素和/或促生长因子与多分散的聚乙二醇修饰的糖脂聚合物和多分散的聚乙二醇修饰的脂肪酸聚合物偶联。由各种组合得到的多分散的聚合物的数均分子量优选范围在大约500至大约10,000道尔顿内。聚乙二醇(PEG)一般由碱催化的环氧乙烷的开环聚合反应生产。所述反应通过将环氧乙烷加到乙二醇，并以氢氧化钾作为催化剂而引发。这种方法得到数均分子量在确定的分子量范围之内的多分散的聚乙二醇聚合物的混合物。例如，由Sigma-Aldrich of Milwaukee，Wisconsin提供的PEG产物是作为多分散的混合物得到的，例如PEG400(Mn380-420)、PEG 1,000(Mn950-1,050)、PEG 1,500(Mn1,400-1,600)和PEG 2,000(Mn1,900-2,200)。期望得到非多分散的生长激素-寡聚体偶联物的混合物，其中所述寡聚体包含聚亚烷基二醇。专利技术概述包含根据本专利技术的实施方案的聚亚烷基二醇的生长激素-寡聚体偶联物的混合物可能表现出比多分散的类似的偶联物的混合物更高的体内活性，其中所述多分散的混合物具有与本专利技术的混合物相同的数均分子量。这种增高的活性可能导致较低的剂量要求。而且，包含根据本专利技术的聚亚烷基二醇的生长激素-寡聚体偶联物的混合物可以比多分散的类似的偶联物的混合物更有效地在体外肠消化模型中存留。而且，包含根据本专利技术的实施方案的聚亚烷基二醇的生长激素-寡聚体偶联物的混合物还可能导致比多分散的类似的偶联物的混合物更小的受试者间的差异。本专利技术的实施方案提供一种基本上单分散的偶联物的混合物，其中每个偶联物包括与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物。所述聚亚烷基二醇部分优选具有至少2、3或4个聚亚烷基二醇亚基，并最优选具有至少7个聚亚烷基二醇亚基。所述聚亚烷基二醇部分优选为聚丙二醇。所述寡聚体优选还包含亲脂部分。所述生长激素药物优选为人生长激素。寡聚体优选与人生长激素的氨基官能团共价偶合。所述偶联物优选为两亲平衡，因而溶于水并能够穿透生物膜。所述寡聚体可以包含通过不可水解的键与药物共价偶合的第一聚亚烷基二醇部分和通过可水解的键与第一聚亚烷基二醇部分共价偶合的第二聚亚烷基二醇部分。所述混合物优选为单分散的混合物，最优选为完全单分散的混合物。本专利技术的其它实施方案提供一种基本上单分散的偶联物的混合物，其中每个偶联物包含与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物，且所述的混合物的体内活性大于具有与所述基本上单分散的混合物相同的数均分子量的多分散的生长激素药物-寡聚体偶联物的混合物的体内活性。本专利技术的进一步的其它实施方案提供一种基本上单分散的偶联物的混合物，其中每个偶联物包含与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物，且所述混合物体外活性大于具有与所述基本上单分散的混合物相同的数均分子量的多分散的生长激素药物-寡聚体偶联物的混合物的体外活性。本专利技术的其它实施方案提供一种基本上单分散的偶联物的混合物，其中每个偶联物包含与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物，且与具有与所述基本上单分散的混合物相同的数均分子量的多分散的生长激素药物-寡聚体偶联物的混合物对胰凝乳蛋白酶降解的抵抗力相比，所述混合物对胰凝乳蛋白酶降解的抵抗力增大。本专利技术的进一步的其它实施方案提供一种基本上单分散的偶联物的混合物，其中每个偶联物包含与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物，且所述混合物的受试者间的差异性小于具有与所述基本上单分散的混合物相同的数均分子量的多分散的生长激素药物-寡聚体偶联物的混合物的受试者间的差异性。本专利技术的其它实施方案提供一种偶联物的混合物，其中每个偶联物包括与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物，且所述混合物具有标准偏差小于大约22道尔顿的的分子量分布。本专利技术的进一步的其它实施方案提供一种偶联物的混合物，其中每个偶联物包括与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物，且所述混合物的分散系数(DC)大于10,000，其中DC=(Σi=1nNiMi)2Σi=1nNiMi2Σi=1nNi-(Σi=1nNiMi)2]]>其中n为样品中不同分子的数量；Ni为样品中ith分子的数量；和Mi为ith分子的质量。本专利技术的其它实施方案提供一种偶联物的混合物，其中每个偶联物包括与寡聚体偶合的生长激素药物，并具有相同数量的聚亚烷基二醇亚基。本专利技术的其它实施方案提供一种偶联物的混合物，其中每个偶联物具有相同的分子量并具有下式生长激素药物 其中B为键合部分；L为接头部分；G、G′和G″为独立选择的间隔部分；R为亲脂部分而R′为聚亚烷基二醇部分，或者R′为亲脂部分而R为聚亚烷基二醇部分；T为末端部分；h、i、j、k、m和n独立地为0或1，附带条件是当R为聚亚烷基二醇部分时，m为1；当R′为聚亚烷基二醇部分时，n为1；和p为1至生长激素药物上亲核残基数的整数。本专利技术还提供不同实施方案的混合物的合成方法。本专利技术还提供包含本专利技术的偶联物的混合物的药物组合物。还提供通过给需要治疗的受试者施用有效量的这种药物组合物而治疗生长激素缺乏的方法。本专利技术还提供通过给动物施用有效量的上述不同实施方案的偶联物的混合物而加速动物的生长速率的方法。根据本专利技术的实施方案的生长激素药物-寡聚体的偶联物的混合物与常规的多分散的生长激素药物-寡聚体的偶联物的混合物相比，可以增加体内活性和/或降低受试者间的差异性和/或减少胰凝乳蛋白酶降解。图的简要说明附图说明图1例示根据本专利技术的实施方案的包含聚乙二醇部分和脂肪酸部分的活化的聚合物的混合物的一般合成路线；图2例示根据本专利技术的实施方案的mPEG的混合物的合成路线；图3例示根据本专利技术的实施方案的活化的mPEG7-己基寡聚体的混合物的合成路线；图4例示根据本专利技术的实施方案的活化的mPEG7-辛基寡聚体的混合物的合成路线；图5例示根据本专利技术的实施方案的活化的PEG-癸基寡聚体的混合物的合成路线；图6例示根据本专利技术的实施方案的活化的硬脂酸酯-PEG6寡聚体的混合物的合成路线；图7例示根据本专利技术的实施方案的活化的硬脂酸酯-PEG8寡聚体的混合物的合成路线；图8例示根据本专利技术的实施方案的活化的PEG3寡聚体的混合物的合成路线；图9例示根据本专利技术的实施方案的活化的棕榈酸酯-PEG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种偶联物的混合物，所述每个偶联物包含与含有聚亚烷基二醇部分的寡聚体偶合的生长激素药物，该混合物具有标准偏差小于大约２２道尔顿的分子量分布。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NN埃克乌里贝，CH普里斯，AM安萨里，AL奥登保，
申请(专利权)人：诺贝克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]