不对称合成Casodex、其衍生物及其中间体的对映体的方法技术

本发明专利技术提供合成Ｎ－酰基苯胺纯对映体，如Ｃａｓｏｄｅｘ＃＋［］（比卡鲁胺）及其衍生物的方法，该方法包括在充分的条件下，使具有环结构的化合物（当其开环时，可得到具有式（Ｉ）结构的取代基）与具有式（ＩＩ）结构的化合物接触：Ｒ＃＋［７］－Ｒ＃＋［６］－Ｘ＃＋［１］Ｈ，生成具有式（ＩＩＩ）结构的化合物，其中Ｘ＃＋［２］是氧、硫、亚磺酰基（－ＳＯ－）、磺酰基（－ＳＯ＃－［２］－）、亚氨基（－ＮＨ－）、氧化的亚氨基烷基亚氨基（－ＮＲ＃＋［８］－）（其中Ｒ＃＋［８］是具有最多可达６个碳原子的烷基）或者氧化的烷基亚氨基。该方法还包括在充分的条件下，将式（ＩＩＩ）化合物处理生成Ｎ－酰基苯胺纯对映体，如Ｃａｓｏｄｅｘ＃＋［］（比卡鲁胺）和／或其衍生物。在优选的实施方案中，Ｒ＃＋［１］是甲基，Ｒ＃＋［２］是亚甲基，Ｒ＃＋［６］是直接键，Ｒ＃＋［７］是４－氟苯基，Ｘ＃＋［１］是硫，式（ＩＩ）化合物是４－氟苯硫醇，Ｘ＃＋［２］是磺酰基。本发明专利技术还提供用原料柠苹酸合成Ｎ－酰基苯胺如Ｃａｓｏｄｅｘ＃＋［］（比卡鲁胺）和／或其衍生物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成有机化合物的方法，尤其是不对称合成光学活性的药用化合物及其中间体的方法。相关申请本申请要求N.Ekwuribe在1999年10月19日提出的美国临时申请60/160,412的优先权，该申请的公开内容全部结合到本专利技术中作为参考。
技术介绍
雄激素剥夺是治疗前列腺癌患者的常用方法。已知各种用于治疗前列腺癌的非甾体抗雄激素物质。例如，比卡鲁胺(bicalutamide)是治疗前列腺癌中使用的典型药物，它是世界上最常用的非甾体抗雄激素物质之一。可购买到的比卡鲁胺是Zeneca Pharmaceuticals销售的Casodex(比卡鲁胺)。比卡鲁胺的化学名为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺，(+-)。比卡鲁胺的结构式为 该丙酰胺的β-碳原子是手性碳。因此，比卡鲁胺是光学活性化合物。光学活性化合物具有使偏振光平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或者R和S指明分子手性中心的绝对构型。用前缀d和l或者(+)和(-)指明该化合物的旋光性(即该光学活性化合物旋转偏振光平面的方向)。l或(-)前缀指该化合物是左旋的(即使偏振光平面向左或逆时针旋转)，而d或(+)前缀指该化合物是右旋的(即使偏振光平面向右或顺时针旋转)。旋光性的符号，(-)和(+)，与该分子的绝对构型R和S无关。光学活性化合物，如比卡鲁胺，存在一对立体异构体，它们的显著不同之处是它们是彼此不可重叠的镜像关系。一种特定的立体异构体，如R异构体，可被称为对映体。R和S对映体的混合物可被称为外消旋体混合物。比卡鲁胺，现市售提供的为外消旋混合物。比卡鲁胺的外消旋混合物可通过各种方法合成，包括如Tucker在美国专利No.4,636,505中说明的方法。Tucker还介绍了多种具有抗雄激素性质的比卡鲁胺的衍生物和类似物。但是，Tucker未公开或指出不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其中间体的对映体的方法。Gray在美国专利No.5,985,868中提出采用Tucker的美国专利No.4,636,505中说明的方法，合成Casodex(比卡鲁胺)的外消旋体混合物，通过采用分级结晶或层析手性酸的非对映体酯拆分Casodex(比卡鲁胺)对映体或其中间体，得到Casodex(比卡鲁胺)的(-)异构体。Gray指出还可采用其它标准的拆分方法，如简单结晶和层析拆分。Gray未公开或指出不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物和/或其中间体的对映体的方法。Howard Tucker等在31 J.MED.CHEM.885-887(1988)中的文章非甾体抗雄激素物质4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-丙酰苯胺的拆分以及该活性对映体绝对构型的测定中提出采用(S)-脯氨酸的N-甲基丙烯酰胺作为原料不对称合成(S)-Casodex(比卡鲁胺)。所提出的反应流程如下 作者指出该方法并不适于类似抗雄激素物质的活性对映体的一般合成，该方法需要用不易得到的并且昂贵的(R)-脯氨酸为原料。Miller等在美国专利No.6,019,957中提出采用(R)-脯氨酸为原料不对称合成(R)-Casodex(比卡鲁胺)的方法。所提出的反应流程如下 同上所述，(R)-脯氨酸是一种不易得到的并且昂贵的原料。因此，需要提供不依赖于(R)-脯氨酸为原料的、成本更为低廉的不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物和/或其中间体的对映体的方法。专利技术概述本专利技术的实施方案提供不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其中间体的对映体的方法。本专利技术实施方案的不对称合成方法比常用的方法成本低廉。例如，本专利技术实施方案的不对称合成方法使4-氟苯硫醇与以上式1或2的溴代内酯反应。通过使该4-氟苯硫醇与该溴代内酯反应，然后将该溴代内酯水解，代替以上提出的先将该溴代内酯水解，然后使4-氟苯硫醇与得到的酸反应，可提高反应产物的分离，因此可得到较高的收率。另外，本专利技术实施方案的不对称合成方法采用(S)-柠苹酸(2-羟基-2-甲基丁二酸)为原料，制备(R)-Casodex(比卡鲁胺)和/或其中间体，该方法比一般的流程成本更为低廉，一般流程采用不易得到的并且昂贵的(R)-脯氨酸为原料。根据本专利技术的实施方案，提供不对称合成N-酰基苯胺，如Casodex(比卡鲁胺)或其衍生物的对映体的方法。该方法包括使具有环结构的化合物，当其开环时，可得到具有式I结构的取代基 式I其中R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；和R3是CH2OR4(其中R4是氢或苄基)、C(O)CH3或者C(O)OR5(其中R5是氢或烷基)；与具有式II结构的化合物接触R7-R6-X1H式II其中R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；在充分的条件下，生成具有式III结构的化合物 式III其中X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)(其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基)或者氧化的烷基亚氨基。该方法还包括在充分的条件下，将式III的化合物处理生成Casodex(比卡鲁胺)的纯对映体或者Casodex(比卡鲁胺)衍生物的纯对映体。在优选的实施方案中，R1是甲基，R2是亚甲基，R6是直接键，R7是4-氟苯基，X1是硫，式II化合物是4-氟苯硫醇，X2是磺酰基。在本专利技术的另一些实施方案中，具有环结构的化合物是式IV化合物 式IV其中R9是氢或者直链、支链或环烷基；R10是直链或支链烷基、芳基，或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基；和X3是离去基团。在充分的条件下，使式IV的化合物与式II的化合物接触，生成具有式V结构的化合物 式V。在优选的实施方案中，R1是甲基，R2是亚甲基。在特别优选的实施方案中，可用柠苹酸作为原料生成具有式IV结构的化合物。该柠苹酸可以是(R)或(S)对映体，但是优选使用柠苹酸的(S)-对映体，原因是它更容易得到，因此，不同于(R)-脯氨酸，它可以是合成N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不对称合成Ｎ－酰基苯胺或其衍生物的对映体的方法，该方法包括：（ａ）使具有环结构的化合物，当其开环时，可得到具有式Ⅰ结构的取代基：＊＊＊ 式Ⅰ其中Ｒ↑［１］是具有最多可达４个碳原子的烷基或卤代烷基；Ｒ↑［２］是具有最多 可达６个碳原子的烷基；和Ｒ↑［３］是ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［４］其中Ｒ↑［４］是氢或苄基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］或者Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］其中Ｒ↑［５］是氢或烷基；与具有式Ⅱ结构的化合物接触：Ｒ↑［７］－Ｒ↑［６］－Ｘ↑［１］Ｈ 式Ⅱ 其中Ｒ↑［６］是直接键或者是具有最多可达６个碳原子的烷基；Ｒ↑［７］是各自具有最多可达６个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者Ｒ↑［７］是带有１、２或３个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰 基，以及各自具有最多可达４个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和Ｎ－烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者Ｒ↑［７］是萘基；或者Ｒ↑［７］是含有１、２或３个选自氧、氮和硫的杂原子的５－或６－元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有１或２个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达４个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有１或２个氧代取代基；以及Ｘ↑［１］是氧、硫、亚磺酰基（－ＳＯ－）、磺酰基（－ＳＯ↓［２］－）、亚氨基（－ＮＨ－）或者烷基亚氨基（－ＮＲ↑［８］－），其中Ｒ↑［８］ 是具有最多可达６个碳原子的烷基；在充分的条件下，生成具有式Ⅲ结构的化合物：Ｒ↑［７］－Ｒ↑［６］－Ｘ↑［２］－Ｒ↑［２］－＊－＊－ＯＨ 式Ⅲ其中Ｘ↑［２］是氧、硫、亚磺酰基（－ＳＯ－）、磺酰基（－ＳＯ↓［２］－）、亚氨基（－ＮＨ －）、氧化的亚氨基烷基亚氨基（－ＮＲ↑［８］－）其中Ｒ↑［８］是具有最多可达６个碳原子的烷基、或者氧化的烷基亚氨基；以及（ｂ）在充分的条件下，将式Ⅲ化合物处理生成Ｎ－酰基苯胺或其衍生物的纯对映体。...

【技术特征摘要】
US 1999-10-19 60/160,4121.一种不对称合成N-酰基苯胺或其衍生物的对映体的方法，该方法包括(a)使具有环结构的化合物，当其开环时，可得到具有式I结构的取代基 式I其中R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；和R3是CH2OR4其中R4是氢或苄基、C(O)CH3或者C(O)OR5其中R5是氢或烷基；与具有式II结构的化合物接触R7-R6-X1H 式II其中R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；在充分的条件下，生成具有式III结构的化合物 式III其中X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基、或者氧化的烷基亚氨基；以及(b)在充分的条件下，将式III化合物处理生成N-酰基苯胺或其衍生物的纯对映体。2.权利要求1的方法，其中具有环结构的化合物是式IV化合物 式IV其中R9是氢或者直链、支链或环烷基；R10是直链或支链烷基、芳基或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基；和X3是离去基团；以及其中步骤(a)包括在充分的条件下，使式IV的化合物与式II的化合物接触，生成具有式V结构的化合物 式V。3.权利要求2的方法，其中R1是甲基，R2是亚甲基。4.权利要求2的方法，还包括在充分的条件下，处理原料柠苹酸化合物，生成具有式IV结构的化合物。5.权利要求4的方法，其中该柠苹酸是(S)-柠苹酸，并且其中该N-酰基苯胺的纯对映体是(R)-Casodex(比卡鲁胺)或其衍生物。6.权利要求1的方法，其中具有环结构的化合物是式VIII化合物 式VIII其中X5是离去基团；以及其中步骤(a)包括在充分的条件下，使式VIII的化合物与式II的化合物接触，生成具有式IX结构的化合物 式IX。7.权利要求1的方法，其中具有环结构的化合物是式XI化合物 式XI其中步骤(a)包括在充分的条件下，使式XI的化合物与式II的化合物接触，生成具有式XII结构的化合物 式XII。8.权利要求1的方法，其中X1是硫，R6是直接键，R7是4-氟苯基，式II化合物是4-氟苯硫醇。9.权利要求1的方法，其中步骤(b)包括在充分的条件下，将式III化合物用具有式XIII结构的化合物处理 式XIII其中R13是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氢，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基，或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R14是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基，或者各自具有最多可达4个碳原子的链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基；或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；以及R15是氢或卤素；生成式XIV的化合物 式XIV其中X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基，或者氧化的烷基亚氨基。10.一种不对称合成N-酰基苯胺或其衍生物的纯对映体的方法，该方法包括在充分的条件下，处理柠苹酸，生成具有式XX结构的化合物 式XX其中R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基，或者氧化的烷基亚氨基；R13是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氢，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基，或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；R14是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，或者各自具有最多可达4个碳原子的链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基；或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；以及R15是氢或卤素。11.权利要求10的方法，其中在充分的条件下，处理柠苹酸生成具有式XX结构的化合物的步骤包括羟醛缩合，在充分的条件下，使柠苹酸与能进行羟醛缩合反应的化合物反应生成具有式XV结构的化合物 式XV其中R9是氢或者直链、支链或环烷基；和R10是直链或支链烷基、芳基或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基。12.权利要求XV的方法，其中所述羟醛缩合反应步骤包括在硫酸存在下，使柠苹酸与三溴乙醛接触。13.权利要求11的方法，还包括在充分的条件下，使式XV的化合物脱羧生成具有式XVI结构的化合物 式XVI其中X3是离去基团。14.权利要求13的方法，其中所述脱羧步骤包括将式XV化合物用2-巯基吡啶N-氧化物、二环己基碳化二亚胺和CBrCl3脱羧溴化。15.权利要求13的方法，还包括在充分的条件下，使式XVI化合物水解生成具有式XXIII结构的化合物 式XXIII。16.权利要求15的方法，其中所述水解步骤包括将式XVI化合物与HCl接触。17.权利要求15的方法，还包括在充分条件下，将式XXIII化合物用具有式II结构的化合物处理R7-R6-X1H式II其中X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；生成具有式XVIII结构的化合物 式XVIII。18.权利要求17的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。19.权利要求17的方法，还包括在充分的条件下，将式XVIII化合物用具有式XIII结构的化合物处理 式XIII生成具有式XIX结构的化合物 式XIX。20.权利要求19的方法，其中将式XVIII化合物用式XIII化合物处理的步骤包括将式XVIII化合物与亚硫酰氯接触生成酰氯；以及使该酰氯与4-氨基-2-三氟甲基苄腈接触。21.权利要求19的方法，其中X1能够被氧化，该方法还包括在充分条件下，将式XIX化合物氧化，生成式XX化合物。22.权利要求21的方法，其中氧化步骤包括将式XIX化合物与间氯过苯甲酸接触。23.权利要求10的方法，其中该柠苹酸是(S)-柠苹酸，并且该N-酰基苯胺的纯对映体是(R)-Casodexdx(比卡鲁胺)。24.权利要求10的方法，其中该柠苹酸是(R)-柠苹酸，并且该N-酰基苯胺的纯对映体是(S)-Casodex(比卡鲁胺)。25.一种治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予治疗有效量的通过权利要求10的方法制备的纯对映体。26.权利要求25方法，其中该N-酰基苯胺的纯对映体是(R)-Casodex(比卡鲁胺)。27.一种形成具有式III结构的光学活性化合物的方法 式III其中R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：N埃克乌里贝，
申请(专利权)人：诺贝克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]