一种头孢哌酮钠水解产物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种头孢哌酮钠水解产物及其制备方法和用途。本发明专利技术发现了一种新的头孢哌酮钠水解产物，该水解产物结构首次报道；本发明专利技术提供的所述水解产物的制备方法简单易行，可大量制备该水解产物，纯度高；本发明专利技术提供的液相分析方法能快速检测出头孢哌酮相关产品中所述降解产物，选择性好；本发明专利技术提供的水解产物可以作为杂质对照品用于头孢哌酮钠及其制剂的有关物质检查，控制头孢哌酮钠相关产品的质量，提高安全性和可控性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物
，具体涉及一种头孢哌酮钠水解产物，以及该水解产物 的制备方法、分析检测方法和用途。
技术介绍
头孢哌酮钠（cefoperazonesodium)是日本富山化学工业公司研制开发的第三代 头孢菌素，1981年上市。它对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌有很强的抗菌活性，对革兰阳 性菌、拟杆菌属也有抗菌活性，对呼吸道、胆道、妇产科、外科等各种感染症状均具有良好的 治疗效果和安全性。近年来，针对产内酰胺酶耐药菌，研发了头孢哌酮钠/舒巴坦钠复 方制剂。舒巴坦为半合成的0 _内酰胺酶抑制剂，对金葡菌和多数革兰阴性菌产生的0 _内 酰胺酶有很强的的不可逆的抑制作用，除对淋球菌、脑膜炎球菌有较强的抗菌活性外，对其 他细菌的作用甚微或耐药。头孢哌酮与舒巴坦联合使用对耐药革兰阴性菌具有明显协同抗 菌作用，且敏感菌液更易被杀灭。头孢哌酮钠化学结构如下： 头孢哌酮钠/舒巴坦钠临床应用广泛，不良反应的报道日益增多。药品在临床使 用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很 大关系。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照 其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物 等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质 和普通杂质等。杂质还可按其化学结构分类，如其它留体、其它生物碱、几何异构体、光学异 构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、 挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故 通常又可称之为有关物质。 但是，由于头孢哌酮类相关产品研究较早，限于当时对杂质研究的重视程度以及 研究技术水平，存在质量标准不严、研究不够深入的问题。以《中国药典》2010版为例，头孢 哌酮、头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠以及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的质量标准中，有关 物质的高效液相方法仍采用的是含量测定项下的等度洗脱方法，严重制约了头孢哌酮类产 品的质量。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术采用梯度洗脱方法，重新开发了针对头孢哌酮钠和头 孢哌酮钠舒巴坦钠的液相分析方法，并在注射用头孢哌酮钠和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 中发现了一种新的杂质。该杂质为头孢哌酮钠的一种水解产物，含量与注射粉针剂中含水 量有关，可在部分厂家市售品中检测到，部分批次含量超过0. 05%。因此： 本专利技术的第一目的在于提供一种新的头孢哌酮钠水解产物； 本专利技术的第二目的在于提供所述水解产物的制备方法； 本专利技术的第三目的在于提供所述水解产物在注射用头孢哌酮钠中的分析方法； 本专利技术的第四目的在于提供所述水解产物在注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的分 析方法； 本专利技术的第五目的在于提供所述水解产物在头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠或注 射用头孢哌酮钠舒巴坦钠有关物质检查中作为杂质对照品的用途。 上述目的是通过如下技术方案实现的： -种头孢哌酮钠水解产物，化学结构如下， -种所述水解产物的制备方法，包括如下步骤： (1)水解样品溶液制备：将头孢哌酮钠用纯净水溶解，沸水浴2~4小时； (2)水解产物富集：将上述水解样品溶液用二氯甲烷萃取2~3次，合并二氯甲烷 萃取液，减压浓缩； (3)水解产物粗品：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，用体积比为8:1的二氯 甲烷-甲醇混合溶剂等度洗脱，收集6~8个柱体积洗脱液，减压浓缩得水解产物粗品； (4)水解产物精制：将上述降解产物粗品用正相硅胶柱色谱纯化精制，用体积比 为5:1的二氯甲烷-丙酮混合溶剂等度洗脱，收集5~6个柱体积洗脱液，减压浓缩即得。 进一步地，步骤（3)和步骤（4)所述正相硅胶柱色谱中固定相硅胶的粒径大小为 200~300目。分离硅胶粒径大小决定了硅胶表面积，粒径太大会导致所述水解产物与极性 相近的杂质难以分离开，粒径太小会显著增大柱内压力，洗脱速度过慢。同时，硅胶粒径还 影响所需要的洗脱液体积。 一种所述水解产物的液相分析检测方法，HPLC色谱条件包括： 色谱柱：AgilentZORBAXSB-Aq(4. 6mmX250mm，5ym); 流动相：A为乙腈，B为0. 02%三乙胺水溶液（lOOmL水中加20yL三乙胺，用冰醋 酸调节pH值至2. 8~3.2);梯度洗脱程序：0~10min，A10%;10 ~18min，A10%-20%;18 ~25min，A20% -100% ;25 ~26min，A100%- 10% ;26 ~30min，A10% ;流动相流速：1.OmL?minS 检测波长：254nm;柱温：30°C ;进样量：10yL。 上述色谱条件适用于头孢哌酮钠或注射用头孢哌酮钠中所述水解产物的分析检 测。该色谱条件下，所述水解产物的色谱峰与其左侧的头孢哌酮色谱峰完全分离，分离度大 于1. 5,峰纯度合格。所述水解产物未曾报道，更未见对其的分离检测。 一种所述水解产物的液相分析检测方法，HPLC色谱条件包括：色谱柱：AgilentZORBAXSB_Aq(4. 6mmX250mm，5ym); 流动相：A为乙腈，B为四丁基氢氧化铵溶液（取26. 4mL10%四丁基氢氧化铵溶 液或6. 6mL40%四丁基氢氧化铵溶液于800mL水中，磷酸调节pH至4. 0,再用水稀释定容 至 2000mL);梯度洗脱程序：0~4min，A25% ;4 ~9min，A25% - 40% ;9 ~12min，A40% -65% ;12 ~13min，A65%- 25% ;13 ~15min，A25% ;流动相流速：1.OmL?minS检测波长：220nm ;柱温：3(TC ;进样量：10yL。 上述色谱条件适用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中所述水解产物的分析检测。该 色谱条件下，所述水解产物的色谱峰与其左侧的舒巴坦色谱峰完全分离，分离度大于1. 5， 峰纯度合格，说明该色谱条件能有效分离检测注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的水解产物。 所述的头孢哌酮钠水解产物在头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠或注射用头孢哌酮 钠舒巴坦钠有关物质检查中作为杂质对照品的用途。该水解产物容易获得，且纯度高（大 于98%)，可以使用该水解产物标准品作为对照品控制头孢哌酮钠相关产品中的该水解杂 质含量。 本专利技术的有益效果： (1)本专利技术发现了一种新的头孢哌酮钠水解产物，该水解产物结构首次报道； (2)本专利技术提供的所述水解产物的制备方法简单易行，可大量制备该水解产物； (3)本专利技术提供的一种液相分析方法能快速分离检测出头孢哌酮钠及其制剂注射 用头孢哌酮钠中所述的水解产物，选择性好，灵敏度高； (4)本专利技术提供的另一种液相分析方法能快速分离检测出注射用头孢哌酮钠舒巴 坦钠中所述的水解产物，选择性好，灵敏度高； (5)本专利技术提供的水解产物可以作为杂质对照品用于头孢哌酮钠、注射用头孢哌 酮钠或注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的有关物质检查，用于检测控制所述降解产物的含量， 进一步提尚头抱哌酬纳相关广品的质量标准，提尚其安全性和可控性。【附图说明】 图1为水解产物氢谱信号归属； 图2为水解产物碳谱信号归属； 图3为厂家C批次1供试品液相分析图谱； 图4为厂家本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢哌酮钠水解产物，其特征在于：化学结构如下，

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何建男，于鑫，仲海进，张国成，黄东，
申请(专利权)人：苏州东瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32