一种咖啡因中间体N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种咖啡因中间体N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的制备方法，属于有机化合物合成制备技术领域。该制备方法以N,N-1,3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪为起始原料，以雷尼镍为催化剂，在加温加压条件下发生氢加成反应，该制备方法以含有金属卤化物与碱性物质的水溶液为反应介质，具有反应平稳可控、催化活性高、二甲DAU质量稳定、收率和品质提高的优点。

【技术实现步骤摘要】
—种咖啡因中间体N, N-1, 3-二甲基-4, 5-二氨基脲嗪的制备方法
[0001 ] 本专利技术涉及一种咖啡因中间体的制备方法，尤其涉及咖啡因中间体N，N-1，3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪的制备方法，属于有机化合物合成制备
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技术介绍
黄嘌呤类药物咖啡因具有兴奋心脏及大脑神经和利尿作用，广泛供临床使用。N, N-1, 3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪(二甲基-DAU)是合成咖啡因的一个重要的中间体，目前，其由N，N-1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪(二甲基-NAU)经过还原反应制得。其中，还原反应的方法主要有铁粉加氯化钠还原、催化加氢还原和电化学还原三种。铁粉还原反应会产生大量的铁泥，对环境造成恶劣影响；电化学还原作为一种新型的还原方法目前还在研究中；催化加氢还原法不会生成其它副产物，是目前国内外咖啡因生产厂家广泛采用的绿色还原方法。催化剂大多采用雷尼镍，在加温加压的条件下通氢使二甲NAU转变为二甲DAU。英国专利文献GB2001310公开了一种由二甲NAU制备二甲DAU的方法，其采用雷尼镍为催化剂，在2~IOOats, 20~60°C下氢化还原,该专利文献指出雷尼镍在碱性溶液中的催化作用更好，但是该专利文献同时也指出二甲DAU在碱性条件下不稳定，所以其增加了将二甲DAU制备成硫酸盐的步骤。中国专利文献CN1017241B也公开了一种制备二甲基-NAU的方法，其与上述英国专利文献GB2001310所公开的技术不同之处在于:(1)反应介质为温热的水；(2)将二甲基-NAU立即用甲酸甲酰化。基于上述区别技术特征，该中国专利文献CN1017241B所解决的技术问题是克服英国专利文献GB2001310中使用碱性溶液所造成的二甲DAU不稳定的问题，然而，该中国专利文献CN1017241B中记载采用中性的水作反应介质，反应毕立即将二甲DAU用甲酸甲酰化，关于增加的将二甲DAU用甲酸甲酰化的步骤，是因为二甲DAU仍然不稳定以甲酸甲酰化来获得稳定的形式，还是仅仅就是制备目标产物，该中国专利文献并没有表明，其实施例中也没有相应的记载，但从“反应毕立即将二甲DAU用甲酸甲酰化”的表述看，体现了时间的紧迫性，也表明了中国专利文献CN1017241B反应体系中二甲DAU不稳定的问题仍然存在，除此之外，二甲NAU在水中溶解性较差，不利于反应进行，而且雷尼镍在水中的催化选择性不好，激发反应太快，使得反应生成某些副产物，致使所得二甲DAU收率低，制得粗茶碱、粗咖啡因等成品质量较差，需要进行二次精制才能达到合格品质量要求。由此可见，针对由二甲NAU制备二甲DAU的技术，不仅要考虑催化剂的催化作用、还要考虑二甲DAU在反应体系中的稳定性等问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是是克服现有技术之缺陷，提供一种咖啡因中间体N, N-1, 3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪的制备方法，该制备方法具有反应平稳可控、催化活性闻、二甲DAU质量稳定、收率和品质提闻的优点。本专利技术所述技术问题是由以下技术方案实现的。—种咖啡因中间体N，N-1，3-二甲基-4，5_ 二氨基脲嗪的制备方法，该制备方法以N, N-1, 3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪为起始原料，以雷尼镍为催化剂，在加温加压条件下发生氢加成反应，该制备方法以含有金属卤化物与碱性物质的水溶液为反应介质。上述制备方法，所述金属卤化物的选自K1、NaCl或NaBr，优选NaCl ;所述碱性物质选自质量浓度30%的NaOH水溶液、质量浓度为20%的氨水、固体Na2CO3或固体NaHCO3,优选固体Na2CO315 上述制备方法，该制备方法反应体系中，所述N，N-1, 3- 二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪与所述雷尼镍、碱性物质、水的重量之比为1:0.05~0.2:0.02~0.5:3~15，优选1:0.12:0.03:12 ;所述雷尼镍与金属卤化物的重量之比为1:0.05~0.2，优选:1:0.08。上述制备方法，所述氢加成反应的压力为0.25~0.60MPa，优选0.40MPa。上述制备方法，所述氢加成反应的反应温度为15~60°C，优选55°C。上述制备方法，所述氢加成反应的时间为40~150min，优选50min。上述制备方法，包括如下步骤:称取N，N-1，3- 二甲基-4-亚氨基_5_异亚硝基脲嗪干品200g、水2400ml、雷尼镍24g、固体Na2C036g，NaCll.92g，加入加氢还原釜中，进行置换，给反应釜加热，于55°C时开始反应，H2压力0.40MPa，反应时间50min，二甲DAU收率94.5%，纯度95.3%。本 申请人:长期致力于咖啡因中间体的合成研究，在研究过程中惊奇的发现，采用含有金属卤化物与碱性物质的水溶液为反应介质，既能克服二甲DAU在碱性条件或中性水条件不稳定的问题，又能克服二甲NAU在水中溶解性较差，不利于反应进行，而且雷尼镍在水中的催化选择性不好，激发反应太快，使得反应生成某些副产物，致使所得二甲DAU收率低，制得粗茶碱、粗咖啡因等成品质量较差的问题。本专利技术所述含有金属卤化物与碱性物质的水溶液为反应介质，在反应体系中，卤化物使催化剂雷尼镍表面部分钝化，使反应更平稳可控，加入碱性物质调节反应体系为弱碱性，既更有利于二甲NAU的溶解，使反应更好的进行，由此所形成的反应体系，能保持雷尼镍催化作用，提高其催化选择性，提高二甲DAU的收率和质量，本专利技术所述的咖啡因中间体N，N-1, 3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪的制备方法，二甲DAU的收率高达94.5%，纯度高达95.3%。此外，本专利技术所述的反应体系中，二甲DAU性质稳定可直接获得，不需要再进行任何的处理以获得其稳定的形式或为了下一目标产物而需要立即进行下一步反应，减少了反应的步骤，减少了有机溶剂使用的种类，提高了生产效率，降低了企业成本。由于英国专利文献GB2001310指出了雷尼镍在碱性溶液中的催化作用更好，但二甲DAU在碱性条件下不稳定，而本专利技术通过使用含有金属卤化物与碱性物质的水溶液为反应介质，既能保持雷尼镍的催化作用的发挥，又能使得二甲DAU在反应体系中稳定，所以本专利技术克服了英国专利文献GB2001310所存在的技术问题。此外，由于中国专利文献CN1017241B教导使用温热的水为反应介质，并将二甲基-NAU立即用甲酸甲酰化，但由于二甲DAU在中国专利文献CNlO1724IB反应体系中不稳定的问题仍然存在，加之，二甲NAU在水中溶解性较差，不利于反应进行，而且雷尼镍在水中的催化选择性不好，激发反应太快等，所以本专利技术所述的反应体系中也解决了中国专利文献CNlO1724IB存在的问题。综上所述，本专利技术与英国专利文献GB2001310、中国专利文献CN1017241B公开的技术方案相比，反应体系中二甲DAU性质稳定，而且其收率、纯度都非常高，具有突出的实质性特点和显著的进步。【附图说明】图1 GB2001310中实施例1反应体系中二甲DAU纯度的高效液相色谱图图2 CN1017241B中实施例2反应体系中二甲DAU纯度的高效液相色谱图图3本专利技术实施例1反应体系中二甲DAU纯度的高效液相色谱图【具体实施方式】下面通过【具体实施方式】本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咖啡因中间体N,N‑1,3‑二甲基‑4,5‑氨基脲嗪的制备方法，该制备方法以N,N‑1,3‑二甲基‑4‑亚氨基‑5‑异亚硝基脲嗪为起始原料，以雷尼镍为催化剂，在加温加压条件下发生氢加成反应，其特征在于，该制备方法以含有金属卤化物与碱性物质的水溶液为反应介质。

【技术特征摘要】
1.一种咖啡因中间体N，N-1, 3- 二甲基-4，5-氨基脲嗪的制备方法，该制备方法以N, N-1, 3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪为起始原料，以雷尼镍为催化剂，在加温加压条件下发生氢加成反应，其特征在于，该制备方法以含有金属卤化物与碱性物质的水溶液为反应介质。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的金属卤化物选自K1、NaCl或NaBr ;所述碱性物质选自质量浓度为30 %的NaOH水溶液、质量浓度为20%的氨水、固体Na2CO3 或固体 NaHCO3。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的金属卤化物为NaCl;所述碱性物质为固体Na2CO3154.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，该制备方法反应体系中，所述N, N-1, 3- 二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪与所述雷尼镍、碱性物质、水的重量之比为1:0.05~0.2:0.02~0.5:3~15 ;所述雷尼镍与金属卤化物的重量之比为1:0.05~0.2。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，该制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晖，田玉妙，谢丽莎，张浩，韩志杰，
申请(专利权)人：石药集团新诺威制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13