一种盐酸罗哌卡因的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸罗哌卡因的制备方法。本发明专利技术针对现有技术中部分参数和条件进行了改进，并通过以下优选，例如：中间体(I)分离pH、分离萃取溶剂的选择，拆分试剂中催化剂及其用量的选择，精制溶剂的选择等等，使制备产物收率较高，纯度较高，最优条件所得纯度高达99％以上，并使右旋异构体百分率降低到0.5％以下，完全符合标准要求，并且适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
—种盐酸罗哌卡因的制备方法
本专利技术涉及，属于化学
。
技术介绍
罗哌卡因(Ropivacaine)是瑞典Astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类局麻药，具有镇痛和麻醉双重作用，广泛用于神经阻滞麻醉，局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。罗哌卡因结构中的哌啶环上有一个手性碳原子，为手性化合物，左旋异构体较右旋异构体毒性低，作用效果好。盐酸罗哌卡因系罗哌卡因的盐酸盐，化学名为:(-)-(S)-N_(2，6-二甲基苯基)-1_正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，分子式为C17H26N20.HCl，结构式:

【技术保护点】
一种盐酸罗哌卡因的制备方法，特征在于，包括如下步骤：(1)中间体(I)的制备：将2‑哌啶甲酸、甲苯加入反应瓶中，搅拌溶解，通入HCl气体至pH2～3左右，升温至45～50℃，加入N,N‑二甲基甲酰胺，滴加酰化试剂与甲苯的混合液，保温45～50℃反应2～6h，滴加2,6‑二甲基苯胺与甲苯的混合液，保温55～60℃反应3～8h；过滤，得湿品，烘干得灰色固体，将固体加入纯化水中溶解得反应液；将10％NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至4.5～5.0，用甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，加入二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，减压浓缩，得中间体(I)N‑(2,6‑二甲基苯)‑2‑哌啶甲酰胺；(2)中间体(II)的制备：将步骤(1)制得的中间体(I)溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入K2CO3，滴加溴代正丙烷，滴毕后升温至75～95℃，保温反应2～5h；降至室温，过滤，将滤液加入冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II)N‑(2,6‑二甲基苯基)‑1‑正丙基哌啶‑2‑甲酰胺；(3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备：将步骤(2)制得的中间体(II)、异丙醇加入反应瓶中，升温40～60℃搅溶；待全溶，依次加入钛酸四异丙酯、D‑酒石酸，升温至回流反应1～4h；溶液澄清之后，降温析晶，过滤，75℃烘干，得左旋罗哌卡因酒石酸盐，罗哌卡因左右消旋体得以分离；(4)盐酸罗哌卡因粗品的制备：将步骤(3)制得的左旋罗哌卡因酒石酸盐加入异丙醇中，升温至40～60℃，滴加浓盐酸，调节pH至1～2，保温反应1～4h，降温至0～5℃析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；(5)精制：将步骤(4)制得的盐酸罗哌卡因粗品和无水乙醇‑浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50～80℃使溶解；全溶后，自然降温至室温，再冰水浴降温至0～5℃析晶2～5h；过滤，滤饼用少量冷的无水乙醇‑浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品。...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸罗哌卡因的制备方法，特征在于，包括如下步骤: (1)中间体(1)的制备:将2-哌啶甲酸、甲苯加入反应瓶中，搅拌溶解，通入HCl气体至PH2~3左右，升温至45~50°C，加入N, N- 二甲基甲酰胺，滴加酰化试剂与甲苯的混合液，保温45~50°C反应2~6h，滴加2，6- 二甲基苯胺与甲苯的混合液，保温55~60°C反应.3~8h ;过滤，得湿品，烘干得灰色固体，将固体加入纯化水中溶解得反应液；将10% NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至4.5~5.0,用甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10% NaOH溶液调pH至9~10，加入二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，减压浓缩，得中间体(1)N-(2，6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺； (2)中间体(II)的制备:将步骤⑴制得的中间体⑴溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3,滴加溴代正丙烷，滴毕后升温至75~95°C，保温反应2~5h ;降至室温，过滤，将滤液加入冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II)N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺； (3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备:将步骤(2)制得的中间体(II)、异丙醇加入反应瓶中，升温40~60°C搅溶；待全溶，依次加入钛酸四异丙酯、D-酒石酸，升温至回流反应I~4h;溶液澄清之后，降温析晶，过滤，75°C烘干，得左旋罗哌卡因酒石酸盐，罗哌卡因左右消旋体得以分离； (4)盐酸罗哌卡因粗品的制备:将步骤(3)制得的左旋罗哌卡因酒石酸盐加入异丙醇中，升温至40~60°C，滴加浓盐酸，调节pH至I~2，保温反应I~4h，降温至O~5°C析晶，析出大量白色固体，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品； (5)精制:将步骤(4) 制得的盐酸罗哌卡因粗品和无水乙醇-浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50~80°C使溶解；全溶后，自然降温至室温，再冰水浴降温至O~5°C析晶2~5h ;过滤，滤饼用少量冷的无水乙醇-浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因鲜口不目口口 ο2.根据权利要求1的盐酸罗哌卡因的制备方法，特征在于，包括如下步骤: (1)中间体(1)的制备:将10.0重量份2-哌啶甲酸及160体积份的甲苯加入反应瓶中，通入HCl气体至pH2-3，升温至46~50°C，加入1.5体积份的N，N- 二甲基甲酰胺，滴加1.0-1.2当量的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，保温46-50°C反应3h，滴加.4.0当量的2，6- 二甲基苯胺与20体积份甲苯混合液，保温56~60°C反应3h，过滤，得黄绿色湿品,烘干得灰色固体,将固体加入280体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10% NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至4.5~5.0，用100体积份甲苯洗涤，分层，保留水层，继续用10% NaOH溶液调pH至9~10，加入100体积份二氯甲烷萃取分层，取有机层，水层继续用50体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40°C减压浓缩，得中间体(1)N- (2，6- 二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺； (2)中间体(II)的制备:将14.8重量份步骤(1)制得的中间体(1)溶于60体积份N, N-二甲基甲酰胺中，加入8.5重量份K2CO3,滴加1.0当量溴代正丙烷，滴毕后升温至76~80°C，保温反应2h ;降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II) N- (2，6- 二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺； (3)左旋罗哌卡因酒石酸盐的制备:将15重量份步骤(2)制得的中间体(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：张栋，彭坤，马宁，王京凯，董玉波，
申请(专利权)人：山东阿如拉药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37