制备盐酸噻氯匹定的新方法技术

本发明专利技术提供了一种制备盐酸噻氯匹定的新方法，以噻吩乙醇作为原料，在缚酸剂的作用下，先和对甲苯磺酰氯反应对羟基进行保护活化羟基；再和邻氯苄胺进行缩合反应；然后在酸性条件下，和1，3-二氧五环进行关环反应得盐酸噻氯匹定。其反应条件温和，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物合成
，具体地，涉及一种。
技术介绍
盐酸噻氯匹定是一种抗血小板聚集药，抗血栓药噻氯匹啶的活性成分，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍性疾患。心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，随着世界人口平均寿命的提高，人口老龄化日益严重，三高人群已经是一个不容忽视的问题。我国每年心血管类疾病的发病率都在提高，心血管类临床用药随之增加，盐酸噻氯匹定虽然是一个上市已久的老药，但是因其疗效好，副作用小，价格低廉，属于国家低价药范畴，无论是在国内还是在国际上仍被广泛使用。但是现有技术盐酸噻氯匹定的合成路线，如图1所示，以噻吩乙胺为原料，经亚胺化、环合、缩合，最后成盐制得盐酸噻氯匹定。由于盐酸噻氯匹定原有生产工艺陈旧，噻吩乙胺作为起始原料，原料价格高，导致生产成本偏高。盐酸噻氯匹定作为一个老产品、低价药，高成本的合成路线显然已经不适合进行工业化生产。此外，合成路线中关环反应都使用了甲醛或者多聚甲醛作为关环试剂，甲醛本身毒性较大，而且容易发生聚合反应，导致关环过程中副产物较多，纯化比较困难，不仅影响了产品的收率，也导致最终产品质量不高。因此，为了提高产品的收率和质量，降低产品成本，满足市场需求和保证企业自身经济利益，对盐酸噻氯匹定生产工艺技术的改进势在必行。
技术实现思路
专利技术目的:针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种，反应条件温和，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产等优点。技术方案:本专利技术提供了一种，以噻吩乙醇作为原料，在缚酸剂的作用下，先和对甲苯磺酰氯反应对羟基进行保护活化羟基；再和邻氯苄胺进行缩合反应；然后在酸性条件下，和1，3_ 二氧五环进行关环反应得盐酸噻氯匹定，具体的，包括以下步骤: (1)将溶剂、摩尔比为1:1.1-1.2的噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入到反应装置，控制温度在0_5°C，于搅拌条件下滴加N，N-二异丙基乙胺； (2)升温至20-25°C保温反应1-3小时； (3)向步骤(2)的反应液中加入水洗涤2-3次； (4)取溶剂层，再向其中加入邻氯苄胺，加热升温至80-95°C反应2-4小时； (5)降温至20-25°C搅拌1-3小时后过滤； (6)滤液中加入水，搅拌条件下调节体系pH值到8.5-9 ;静置分层； (7)上层溶剂层继续调节pH到5-5.5 ; (8)冷却至0-5°C搅拌析晶2-6小时后过滤； (9)滤饼经50-60°C真空干燥后得缩合物酸盐； (10)将步骤(9)所述的缩合物酸盐以及1，3_二氧五环和盐酸加入到反应装置，搅拌下升温至80-95 °C反应4-8小时； (11)冷却至5-10°C搅拌析晶1-3小时后过滤； (12)滤饼用1，3_二氧五环洗涤后，经50-60°C真空干燥后得盐酸噻氯匹定。本专利技术所述的，方法简洁，反应条件温和，生产成本低，并且反应整体收率高。其中，选用价格低廉的噻吩乙醇为起始原料，经对甲苯磺酰基保护后，与邻氯苄胺缩合，然后关环成盐得盐酸噻氯匹定。缩合反应使用过量的邻氯苄胺自身也可以作为缚酸剂，促进反应向正方向进行。此外，其反应中产生的对甲苯磺酸盐过滤出来后碱化游离后可以循环套用，大大减少了废物的排放，较少了对环境的污染，也降低了产品成本。此外，原有合成工艺中使用甲醛作为关环试剂，反应副产物较多，收率偏低，质量稳定。本专利技术使用1，3_二氧五环作为关环试剂，1，3_二氧五环既做为溶剂，又作为反应试剂。在酸性条件下进行关环，反应温和，质量稳定。不仅弃用了甲醛这种高毒性的化学试剂，而且反应基本定量，关环收率达到95%以上，大大降低了产品成本，而且由于基本无副反应，其反应后生成的乙二醇可以回收利用，也减少了污染物的排放，减少了对环境的污染，且后处理简便，具有很大的推广价值。进一步的，上述的，所述步骤(12)后还包括盐酸噻氯匹定精制过程，所述精制过程包括以下步骤: (1)将真空干燥后得盐酸噻氯匹定和无水乙醇加入到反应装置，搅拌条件下加热至70-75 °C ； (2)盐酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭； (3)保温脱色20-40分钟后趁热过滤； (4)滤液逐渐降温至0-5°C搅拌析晶2-6小时； (5)滤饼用无水乙醇洗涤后，经50-60°C真空干燥后得精制盐酸噻氯匹定。经过精制后的广品纯度尚，且广品质量好。进一步的，上述的，所述N，N_ 二异丙基乙胺滴加持续25-35分钟。N，N- 二异丙基乙胺作为缚酸剂，持续滴加缚酸剂可以使反应不断的向正反应方向持续进行。N，N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，促进反应进行效果好，且易于去除。作为本专利技术的一种优选，上述的，所述噻吩乙醇和邻氯苄胺的摩尔比为1:2-2.2。比例合理，缩合反应使用过量的邻氯苄胺自身还作为缚酸剂，进一步促进反应进行。进一步的，上述的，所述步骤(6)和步骤(7)使用盐酸调节pH。应用成本低，且不会引入新的杂质，不会影响产物。进一步的，上述的，所述溶剂为甲苯。原料易得，应用成本低。进一步的，上述的，所述水为纯净水。原料易得，应用成本低。有益效果:与现有技术相比，本专利技术具有以下优点:本专利技术所述的，方法简洁，原料成本低、来源广，反应条件温和，生产成本低，并且反应整体收率高，产品质量也相对稳定。污染物的排放少，减少了对环境的污染，且后处理简便，具有很高的推广价值。【附图说明】图1为现有技术所述盐酸噻氯匹定的合成路线图； 图2为本专利技术所述盐酸噻氯匹定的合成路线图。【具体实施方式】下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本专利技术，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。实施例1 如图2所示，包括以下步骤: 1.对甲苯磺酰基保护: 在1000ml反应瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和92g对甲苯磺酰氯，开启搅拌，控制温度在0°C条件下滴加62g的N，N- 二异丙基乙胺，滴加持续约30min，滴完升温至20°C反应3小时，向反应液中加入400ml水，分两次洗涤，水洗完的甲苯层直接用去下步反应。2.缩合反应 在1000ml反应瓶中加入上步反应的甲苯溶液，然后加入114g邻氯苄胺，加热升温至85°C反应3小时，反应完后降温至20°C搅拌1小时，过滤，滤液中加入200ml水，搅拌下滴加盐酸调当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将溶剂、摩尔比为1:1.1‑1.2的噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入到反应装置，控制温度在0‑5℃，于搅拌条件下滴加N,N‑二异丙基乙胺；（2）升温至20‑25℃保温反应1‑3小时；（3）向步骤（2）的反应液中加入水洗涤2‑3次；（4）取溶剂层，再向其中加入邻氯苄胺，加热升温至80‑95℃反应2‑4小时；（5）降温至20‑25℃搅拌1‑3小时后过滤；（6）滤液中加入水，搅拌条件下调节体系pH值到8.5‑9；静置分层；（7）上层溶剂层继续调节pH到5‑5.5；（8）冷却至0‑5℃搅拌析晶2‑6小时后过滤；（9）滤饼经50‑60℃真空干燥后得缩合物酸盐；（10）将步骤（9）所述的缩合物酸盐以及1，3‑二氧五环和盐酸加入到反应装置，搅拌下升温至80‑95℃反应4‑8小时；（11）冷却至5‑10℃搅拌析晶1‑3小时后过滤；（12）滤饼用1，3‑二氧五环洗涤后，经50‑60℃真空干燥后得盐酸噻氯匹定。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：樊超，
申请(专利权)人：苏州弘森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32