一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种包含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物，以及制备该药物组合物的方法，所述制备方法通过对活性成分粒径控制、辅料的选择及原辅料混合工艺的控制，获得具有高含量均匀度的药物组合物；其制备方法工艺简单，条件温和，产品质量稳定，能够更好地满足制药需求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种包含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的复方药物组合物，制备该复方药物组合物的方法以及该药物组合物的用途。
技术介绍
三氟胸苷(FTD)是一种将胸苷的5位甲基用三氟甲基取代的核酸衍生物，如结构式I所示，可直接嵌入DNA，干扰DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。盐酸替比嘧啶(Tipiracilhydrochloride，或称TPI、盐酸替吡嘧啶)，化学名为5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐，如结构式II所示，是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，能够通过抑制参与降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶来维持三氟胸苷的血药浓度。三氟胸苷(FTD)与盐酸替比嘧啶(TPI)相结合的药物组合物是一种复方制剂，目前在日本已被批准用于治疗不可切除的晚期或复发性结直肠癌患者。含有FTD与TPI的组合物的已上市制剂有薄膜包衣片剂，FTD与TPI在制剂中的含量分别为12.5％和5.9％。根据现行的药品标准，应控制制剂的含量均匀度。对于活性成份含量较低的复方制剂，含量均匀度的控制是制剂制备工艺的主要研究内容之一。专利申请CN104105490A公开了一种即使在高湿度条件下也稳定的含有FTD和TPI的口服用医药组合物，所述口服用医药组合物实质上不含包括金属盐的添加剂；专利申请CN104105491A也提供了一种在高湿度条件下稳定的含有FTD和TPI的口服用医药组合物，所述医药组合物含有25℃时临界相对湿度为85％以上的糖类作为赋形剂。CN104105490A和CN104105491A说明书中公开了采用传统的干法制粒法或湿法制粒法制备含有FTD与TPI的复方制剂，但现有技术对于FTD与TPI在复方制剂制备过程中的含量控制方面的研究尚不充分。目前，常用的低含量药物的混合物方法有等量递加法、溶液分散法或固体分散体技术。等量递加法所使用的设备包括：湿法制粒机、三维运动混合机以及其他混合机，湿法制粒机高速混合时短时间混合效果较好，混合时间长易导致不同堆密度的物料分层，复方制剂中原料药(以下简称“API”)的含量及密度各不相同，物料混合时间长短不一，难以使多种成分混合均匀；采用三维运动混合机等量递加混合粒径较小、易产生静电、含量低于10％的API时，混合次数多，易导致某种API含量偏低；其他混合机，如螺带式混合机、槽型混合机、双螺旋锥形混合机、V型混合机、W型混合机、方锥型混合机等用于低含量药物混合时，混合时间长，残留多。溶液分散法要求API具有高溶解性、稳定性，需要高温干燥，原料晶型易发生改变，或产生多晶型。固体分散体技术如热熔挤出、共沉淀法，生产成本高，常需要使用高温或溶剂，将导致API晶型改变、稳定性降低，易产生溶剂化物及溶剂残留。本专利申请的专利技术人在研究的过程中，发现FTD与TPI具有一定的静电吸附性质，通过传统的混合方法其含量均匀度难以达到合格范围，同时操作步骤越多，其含量损失越大。通过固体分散技术制备FTD与TPI复方制剂，其含量均匀度有所改善，但是工艺步骤多，成本显著增加，并且存在晶型改变的风险。因此，提供一种API含量稳定、混合损失小、均匀度高且制备工艺简单、成本低的FTD与TPI复方制剂很有必要。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，本专利技术一方面提供了一种含有三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物。该药物组合物包含以下组分：三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂和润滑剂，三氟胸苷、盐酸替比嘧啶的粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；所述稀释剂为经喷雾干燥制备的稀释剂；所述药物组合物的制备方法包括将三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂以及润滑剂投入流化床进行混合的步骤。本专利技术的药物组合物的活性成分为三氟胸苷(FTD)和盐酸替比嘧啶(TPI)，组合物中的FTD与TPI摩尔比优选为1:0.5。药物组合物的每一给药单位(例如，片剂或胶囊)中的FTD含量优选为5～35mg，更优选为15～20mg；TPI含量优选为2～16mg，更优选为7.065～9.42mg。本专利申请的专利技术人在研究中发现，用于制备药物组合物的原料药三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的粒径控制对于本药物组合物原辅料的均匀混合具有关键作用。在本专利技术的药物组合物中，将三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的粒径控制在D90：80μm～125μm，D50：25μm～75μm范围内。具体来说，可以将原料药三氟胸苷与盐酸替比嘧啶通过剪切式粉碎机或气流粉碎机等方式进行粉碎，经过粒度分析仪检测，使粒径达到所述要求后备用。进一步优选地，三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的粒径D90为105μm～125μm，D50为55μm～75μm。本专利技术中的“D90”是指在累计分布图中累计值为90％所对应的粒径，“D50”是指在累计分布图中累计值为50％所对应的粒径，也称中位径或中值径。本专利技术的药物组合物采用多空隙辅料作为稀释剂，所述多空隙辅料优选为经喷雾干燥制备的稀释剂，例如，喷雾干燥乳糖或微晶纤维素中的一种或两种。本专利技术中，优选使用喷雾干燥乳糖或者喷雾干燥微晶纤维素作为稀释剂。喷雾干燥乳糖可以商购获得或者通过喷雾干燥法制备，商购喷雾干燥乳糖包括但不限于德国美剂乐公司的喷雾干燥乳糖在本专利技术的实施例中所使用的喷雾干燥乳糖的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。喷雾干燥微晶纤维素也可以商购获得或者通过喷雾干燥法制备，商购喷雾干燥微晶纤维素包括但不限于德国JRS公司的喷雾干燥微晶纤维素在本专利技术的实施例中所使用的喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。本专利技术申请的专利技术人在研究中发现，通过采用相对温和的方式，如剪切式粉碎、撞击式粉碎，在不破坏喷雾干燥乳糖或微晶纤维素的结构同时，对其进行粉碎处理，控制粉碎后的喷雾干燥乳糖或微晶纤维素的粒径D90在25μm～180μm范围内，D50在10μm～75μm范围内均可以取得非常好的混合效果，当粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm时，效果尤佳。粒径过小的喷雾干燥乳糖或微晶纤维素由于流动性降低、颗粒表面积减小，混合效果出现下降趋势。因此，优选地，可在本专利技术中使用的喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为25μm～180μm，D50为10μm～75μm；更优选地，所述的喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。为了保证给药时良好的崩解性，本专利技术的药物组合物中还包含崩解剂。考虑到FTD与TPI的稳定性以及药物组合物的崩解性，所述的崩解剂选自淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选使用淀粉作为崩解剂。本专利技术的药物组合物中进一步包含润滑剂，所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的一种或多种；优选使用硬脂酸作为润滑剂。本专利技术药物组合物中所含组分的重量份配比为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂50-90，崩解剂0.5-5及润滑剂0.1-2；所述组分的重量份配比优选为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂70-80，崩解剂3-5及润滑剂0.5-1。进一步地，本专利技术的药物组合物由以下重量百分比的组分组成：其中稀本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物，所述药物组合物包含以下组分：三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的摩尔比为1:0.5，三氟胸苷、盐酸替比嘧啶的粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；所述稀释剂为经喷雾干燥制备的稀释剂；所述药物组合物的制备方法包括将三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂以及润滑剂投入流化床进行混合的步骤。

【技术特征摘要】
1.一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物，所述药物组合物包含以下组分：三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的摩尔比为1:0.5，三氟胸苷、盐酸替比嘧啶的粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；所述稀释剂为经喷雾干燥制备的稀释剂；所述药物组合物的制备方法包括将三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂以及润滑剂投入流化床进行混合的步骤。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述经喷雾干燥制备的稀释剂选自喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素中的一种或两种；优选地，所述经喷雾干燥制备的稀释剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素，喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为25μm～180μm，D50为10μm～75μm；更优选地，所述经喷雾干燥制备的稀释剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素，喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的一种或多种；优选地，所述崩解剂为淀粉，润滑剂为硬脂酸。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分的重量份配比为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂50-90，崩解剂0.5-5及润滑剂0.1-2；优选地，所述组分的重量份配比为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂70-80，崩解剂3-5及润滑剂0.5-1。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于由以...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆财，宗在伟，杜有国，丁素玲，朱磊，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32