嘧啶酰胺衍生物及其盐制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的嘧啶酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途。X如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及嘧啶酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途。
技术介绍
流感是一种由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道传染病，严重危害人类健康。历史上流感有过几次大规模流行，以1918年的流感流行最为严重,其死亡人数达到2000多万，且死亡者多数为15～45岁的青壮年。目前，流感的威胁依然存在，据统计，全世界平均每年有50～100万人死于流感。目前针对流感的治疗药物主要有两大类：一类是20世纪60年代发现的M2型离子通道抑制剂，以金刚烷胺为代表，只对甲型流感病毒有预防和治疗作用；一类是神经氨酸酶抑制剂，对甲型和乙型流感病毒均有效，包括扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦和辛酸拉尼米韦。然而耐药菌株的大量出现限制了这两类药物的广泛应用。因此，亟需寻找具有新的作用机制的抗流感药物。流感病毒RNA聚合酶在流感病毒生命周期中发挥重要的作用，且高度保守，具有复制酶活性及核酸内切酶活性，成为抗流感病毒药物的理想靶点。法匹拉韦是由日本富山化学工业株式会社研究的流感病毒RNA聚合酶抑制剂，用于治疗流感，临床上效果显著，于2014年4月在日本获批上市。除了流感病毒，法匹拉韦对其它病毒也可以发挥作用，比如沙粒病毒、白蛉热病毒、汉坦病毒、黄病毒、肠道病毒、甲病毒、西方马脑炎病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒和诺和病毒等。埃博拉病毒也和流感病毒类似，都是RNA病毒，所以法匹拉韦有可能阻碍埃博拉病毒在细胞内增殖，从而遏制感染。埃博拉今年爆发以来，已经致西非2500人感染，1000多人已经死亡，目前尚无有效应对埃博拉病毒的药物。所以，美国卫生部门正准备加速审批是否用法匹拉韦开展抗埃博拉病毒临床试验。法匹拉韦水溶性较低，对于制剂和给药造成了很大的局限性，严重影响临床使用效果。再者，较差的水溶性会使制剂在存储和/或运输过程中有结晶析出，从而导致药物临床应用的安全性存在隐患。目前报道了很多改善法匹拉韦水溶性的方法，例如成盐后制成无定型冻干制剂，但是工艺繁琐、耗时长，非常不便利。本专利技术人对法匹拉韦进行了研究，发现了法匹拉韦的前体药物，即法匹拉韦磷酸酯以及磷酸酯盐，成功解决了法匹拉韦的水溶性低的技术难题。而且，法匹拉韦磷酸酯以及磷酸酯盐具有良好的药代动力学性质，更有利于临床的使用。
技术实现思路
本专利技术将法匹拉韦与磷酸形成磷酸酯或磷酸酯盐，能够有效改善法匹拉韦的溶解度低的弊端，具有良好的药代动力学，经肠胃或肠胃外给药，到达人体之后，经过酶或非酶作用，迅速转化为活性化合物法匹拉韦从而发挥抗病毒功效。本专利技术提供的技术方案如下：方案1.式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：X选自-PO(OH)2、-PO(OH)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)或-PO(O-)2·D2+，M1+和M2+分别是药学上可接受的一价阳离子，D2+是药学可接受的二价阳离子。方案2.方案1中式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：X选自-PO(OH)2、-PO(OH)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)或-PO(O-)2·D2+，M1+和M2+分别独立的选自Li+、Na+、K+或(4R)N+，每个R独立的选自氢或C1-4烷基；D2+选自Mg2+、Ca2+、Ba2+。方案3.方案2中式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：X选自-PO(OH)2、-PO(OH)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)，M1+和M2+分别独立的选自Li+、Na+、K+。方案4.方案3中式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：X选自-PO(OH)2、-PO(OH)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)，M1+和M2+分别为Na+。方案5.如下所述的化合物：本专利技术式(Ⅰ)化合物的“药学上可接受的盐”是指式(Ⅰ)化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-PO3等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(Ⅰ)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸、有机酸形成的盐。本专利技术式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。本专利技术化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、体重、待治疗病征的严重性。一般而言，以单次剂量或分剂量给予患者的本专利技术化合物的日剂量可为50mg～5000mg，优选100～2000mg，更优选500～1000mg。本专利技术式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种其他抗病毒药物制成药物组合物，所述的其他抗病毒药物包括阿昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、拉尼米韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、膦甲酸、干扰素、金刚烷胺、利巴韦林。本专利技术式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途，所述的病毒感染包括病毒性呼吸道感染、流行性感冒、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、病毒性胃肠炎、病毒性肝炎、麻疹、风疹、幼儿急疹、水痘、带状疱疹、天花、狂犬病、口蹄疫、病毒性结膜炎、病毒性角膜炎、病毒性脑炎、病毒性出血热，优选流行性感冒和病毒性出血热。本专利技术式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的优点：法匹拉韦因为溶解度差导致制剂难度大，进一步导致动物体内药代动力学性质差，而本专利技术化合物具有非常好的溶解性，方便给药以及制剂的配置，可以保证制剂在存储和/或运输过程的稳定性，降低临床应用的安全隐患。本专利技术化合物具有良好的药代动力学特征，
进入体内之后，迅速转化为原药，发挥药理活性。以下进一步阐述本专利技术化合物的有益效果，本专利技术其它化合物与试验中所列举的部分本专利技术化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本专利技术化合物仅具有下列有益效果。实验例1本专利技术化合物的溶解性实验目的根据中国药典2010年版二部凡例，用目测法观察本专利技术化合物及对照药的溶解情况，并计算溶解度。测试物本专利技术化合物1，按照实施例方法1制备所得；对照药法匹拉韦(北京澳合研究院有限公司)方法及结果1、pH＝9.0缓冲液配置称取氯化钾1.5g与硼酸1.24g，加入0.2mol/L氢氧化钠溶液41.6mL和适量水，溶解后再加水稀释至400mL，摇匀，即得。2、对照药法匹拉韦溶解度测定取对照药法匹拉韦样品4.90mg，加pH＝9.0缓冲液30ul，振摇，不溶，再加50ul，振摇，不溶，再加50ul，振摇，不溶，再加100ul，振摇，不溶，再加100ul，振摇，不溶，再加100ul，振摇，不溶，再加100ul，振摇，不溶，再加100ul，振摇，不溶，再加100ul，振本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X选自‑PO(OH)2、‑PO(OH)(O‑M1+)、‑PO(O‑M1+)(O‑M2+)或‑PO(O‑)2·D2+，M1+和M2+分别是药学上可接受的一价阳离子，D2+是药学可接受的二价阳离子。

【技术特征摘要】
2015.02.13 CN 20151007824501.式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X选自-PO(OH)2、-PO(OH)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)或-PO(O-)2·D2+，M1+和M2+分别是药学上可接受的一价阳离子，D2+是药学可接受的二价阳离子。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：X选自-PO(OH)2、-PO(OH)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)或-PO(O-)2·D2+，M1+和M2+分别独立的选自Li+、Na+、K+或(4R)N+，每个R独立的选自氢或C1-4烷基；D2+选自Mg2+、Ca2+、Ba2+。3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：X选自-PO(OH)2、-PO(OH)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)，M1+和M2+分别独立的选自Li+、Na+、K+。4.权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37