本发明专利技术涉及氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐，和包括氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐作为活性成分的药物组合物。由化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐在绒毛尿囊膜模型中具有良好的抗血管生成效果，因而其可作为药剂有效地预防或治疗血管生成相关疾病，例如黄斑变性或关节炎，所述氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐在炎症性肠疾病模型中也具有良好的结肠炎抑制作用，因而其可作为药剂有效地预防或治疗炎症性肠疾病。在绒毛尿囊膜模型中的接种的肺癌细胞上，化学式1的氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐抑制肿瘤引起的血管生成和肿瘤生长，也能抑制在癌症转移和侵袭中起重要作用的组织蛋白酶S的活性，因此其可作为癌生长和转移有效的抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐，和用于预防或治疗与血管生成、 炎性肠疾病或癌症疾病相关疾病且包括氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐作为活性成分 的药物组合物。
技术介绍
血管生成是一过程，通过该过程新生毛细血管由已有的微血管形成。血管生成通 常可在胚胎发育、组织再生、伤口愈合和在女性的周期性生殖系统的改变方面的黄体发育 的情况下发生。在上述情况下，血管生成的进行是被严格控制的。 成人的血管内皮细胞生长非常缓慢并且相对于其它类型的细胞并没有相对较好 地分裂。血管生成的过程通常由血管的重塑和通过血管基底膜在蛋白酶上的降解的新的毛 细血管的产生组成，所述蛋白酶受到刺激因子的刺激，和通过血管内皮细胞的移动、增殖和 分化形成管状结构。 但是，当血管生成不被自主控制，而是变得病态时，会引起疾病。在病理情况下 与血管生成相关的疾病包括血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形和心血管疾病，例如动脉粥样 硬化、血管粘连和硬皮病。与血管生成相关的眼科疾病包括黄斑变性、角膜移植新生血 管、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、与血管生成、黄斑变性、翼状胬肉、视网膜变 性、晶体后纤维增生症和沙眼相关的角膜疾病。慢性炎性疾病，例如关节炎、牛皮癣、皮 肤疾病，例如毛细血管扩张、化脓性肉芽肿、脂溢性皮炎、以及痤疮，阿尔茨海默氏病和肥 胖也与血管生成相关，而癌症的生长和转移绝对依赖于血管生成（参考D'Amato RJ等， Ophthalmology, 102 (9), ppl261-1262, 1995 ；Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol. ,34(3), pp486_497,1996 ;0, Brien KD 等，Circulation, 93(4)，pp672_682, 1996 ;Hanahan D 等， Cell,86,pp353-364, 1996)。 关节炎，其是一种具有代表性的炎症性疾病，是由自身免疫系统异常引起的，但是 由于病理进展，在关节之间的滑膜腔中的慢性炎症可诱导血管生成，从而破坏软骨。即，通 过细胞因子诱导炎症的方法，滑液和血管内皮细胞在滑膜腔中增殖，导致血管生成，并且因 此，血管翳连接处，其是形成在软骨中的结缔组织层，从而破坏了充当垫子的软骨（参考 Koch AE 等，Arthritis. Rheum.，29, pp47l_479, I986 ;Stupack DG 等，Braz J. Med. Biol. Res. , 32(5), pp578-581, 1999 ；Koch AE, Atrhritis. Rheum. , 41(6), pp951-962, 1998)〇 许多眼科疾病包括年复一年发生在全世界数百万人中的失明是由血管生成引起 的（参考 Jeffrey MI 等，J. Clin. Invest. , 103, ppl231-1236, 1999)。由血管生成引起的 具有代表性的疾病包括老年人的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血 管性青光眼和与血管生成相关的角膜疾病（Adamis AP等，Angiogenesis, 3, pp9-14,1999)。 特别是，糖尿病性视网膜病变是糖尿病的并发症，最终由于在视网膜中的毛细血管侵入玻 璃体腔失明。 银肩病的特征在于发红，并且缩放皮肤也是一种在皮肤上的慢性的增殖性疾病， 但是如果不治愈，银肩病是伴有疼痛和畸形的。角质细胞通常一个月增殖一次，而银肩病患 者的角质细胞每周至少增殖一次。由于这种快速增殖需要更多血液的供应，血管生成是积 极必然要发生的（Folkman J, J. Invest. Dermatol.，59, pp40_48, 1972)。 特别地，在癌症的情况下，血管生成在癌细胞的生长和转移中起重要作用。肿 瘤通过血管生成接受生长和增殖必需的营养和氧气的供应。此外，新生血管渗透进肿 瘤，为转移的癌细胞进入血液循环系统提供了机会，导致癌细胞的转移（Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S. B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977 ；Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med.，6 (3)，pp230-247, 1995)。癌症患者死亡的主要原因是转移，而转移是目前在临床试验 中使用的化疗和免疫疗法未能有助于提高癌症患者的存活率的原因。 当看到大多数实体肿瘤的转移过程时，该过程是如下进行：在癌细胞第一次出现 的地方发生癌细胞增殖，并且一旦癌细胞肿块变大，癌细胞脱离癌细胞肿块通过血管转移 到另一个位置，并且定居在第二位置以再次增殖细胞。在该过程中，为了通过血管转移癌细 胞至另一个位置，癌细胞的入侵必然发生。这里，为了分解细胞外基质组分，蛋白酶由癌细 胞过度表达，并且蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶（MMPs)、组织蛋白酶和各种蛋白酶。 组织蛋白酶是一种溶酶体酶，其能在低PH值时分解蛋白，并且可以分为丝氨酸蛋 白酶（例如，组织蛋白酶A和G)，天冬氨酰蛋白酶（如组织蛋白酶D和E)，和半胱氨酸蛋 白酶（例如，组织蛋白酶B，C，F，H，K，L1，V，0, S，W和Z)。组织蛋白酶参与每个特定的生 理过程，也就是，组织蛋白酶可能参与在免疫系统中的抗原呈递，在键和软骨之间的胶原周 转，和神经肽和激素的处理。缺乏组织蛋白酶引起疾病的各种症状，而组织蛋白酶的过表达 也引起各种疾病。特别是，半胱氨酸组织蛋白酶（组织蛋白酶B，F，H，K，L，V，S和Z)的过 表达参与癌症及转移是已知的（Reiser J等.，J Clin Invest.l20(10)，3421-31，2010)。 toon] 在大多数情况下的组织蛋白酶作为核糖体蛋白酶具有控制细胞内的生理功能的 作用。作为在细胞外分泌并执行蛋白水解功能的蛋白质，蛋白酶S已被公开。在蜂窝核糖 体中的蛋白酶S参与抗体处理或细胞凋亡，而在细胞外分泌的蛋白酶S分解了细胞外基质 成分，例如层粘连蛋白，纤连蛋白，弹性蛋白，或胶原蛋白。根据以上功能，蛋白酶S被认为 是参与了癌细胞和血管生成的入侵的过程。 在最近的一份报告中，可以确认，与蛋白酶S在正常结肠组织中的表达相比，蛋 白酶S的表达在患有结肠直肠癌的患者结肠直肠癌组织中显著增多了（参考Gormley JA 等.，Br J Cancer, 105(10)，1487-94,2011)。此外，据报道称，当通过引入siRNA到肝癌细 胞时减少了蛋白酶S的表达时，它将蛋白酶S作为目标，导致减少了肝癌细胞的增殖，癌症 的侵入和血管生成（(Fan Q等·，Biochem Biophys Res Commun，425 (4) ,703-10, 2012)。 在乳腺癌的情况下，具有转移到淋巴结的乳腺癌的患者的预后与组织蛋白酶D 显著相关，在乳腺癌组织组织蛋白酶D中染色，而组织蛋白酶D与具有非转移淋巴结的患 者是不相关的（Henry JA等，0&此虹，65(2)，265-71，1990)。在这些结本文档来自技高网...
【技术保护点】
氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐，该氨基吡啶衍生物由下面的化学式1表示：[化学式1]其中，在上面的化学式1中，R1、R2和R4是彼此相同或不同的，并且各自独立地选自氢、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基和卤素之一，R3选自C1‑C4烷氧基、苄氧基和羟基，以及R5选自从卤素、羟基、C1‑C12烷氧基、苯氧基、C1‑C12烷氨基、C6‑C14芳基和C1‑C4烷基中选取的一个或两个取代基取代或未取代的C1‑C15烷基；从卤素、羟基、C1‑C12烷氧基、C1‑C12烷氨基和C1‑C4烷基中选取的一个或两个取代基取代或未取代的C6‑C14芳基；由C6‑C14芳基取代或未取代的C2‑C12链烯基；C3‑C8环烷基；以及C3‑C14杂环化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：程炳善，金贞爱，南泰圭，李贤芝，金东局，姜宥拉，宾宰辉，陈裕真，苏希尔·钱德拉·蕾格米，加雅·高塔姆，
申请(专利权)人：岭南大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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