心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法技术

本发明专利技术提供了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐形式、其组合物和药物制剂以及它们的制备和使用的方法。心肌肌球蛋白激动剂(AMG 423，CK-1827452)，具有以下结构。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求2014年3月14日提交的美国临时申请号61/785, 763的权益，其公开 内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术提供了心肌肌球蛋白激动剂（omecamtiv mecarbil)二盐酸盐多晶型物形 式、制备包括心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐多晶型物形式在内的心肌肌球蛋白激动剂的方 法、包含心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐多晶型物形式的组合物以及使用心肌肌球蛋白激动 剂二盐酸盐多晶型物形式的方法。 专利技术背景 心脏肌节是心脏中的肌肉收缩的基本单位。心脏肌节是由心肌肌球蛋白、肌动蛋 白和一组调节蛋白构成的高度有序的细胞骨架结构。小分子心肌肌球蛋白激动剂的发现和 发展将导致对于急性和慢性心脏衰竭的有希望的治疗。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞 骨架运动蛋白质。它直接负责将化学能转化为机械力，引起心肌收缩。 当前的积极的肌力药物，如β -肾上腺素能受体激动剂或磷酸二酯酶活性的抑制 剂，增加了细胞内钙离子的浓度，从而增加心肌肌节收缩力。然而，增加的钙水平增加了心 肌收缩的速度并缩短了收缩期射血时间，这已与潜在地威胁生命的副作用相关。相比而言， 心肌肌球蛋白激动剂通过直接刺激心脏肌球蛋白运动蛋白质的活性而不提高细胞内钙离 子浓度的机制发挥作用。它们加快肌球蛋白酶循环的限速步骤，并使其有利于产生力的状 态。这种机制并非增加心脏收缩的速度，相反地，而是延长收缩期射血时间，这以潜在地更 多的有效氧的方式产生增加的心肌收缩力和心输出量。 美国专利号7, 507, 735 (其通过引用并入本文）公开了一类化合物，其包括具有以 下结构的心肌肌球蛋白激动剂（AMG 423，CK-1827452): 心肌肌球蛋白激动剂是心肌肌球蛋白的新型直接激动剂，心肌肌球蛋白是引起心 脏收缩的运动蛋白质。它被评价为心脏衰竭的潜在的以静脉内和口服制剂两种形式的治 疗，以在医院和门诊设置两者中建立对患者的新的连续护理为目标。 由于不懈地寻求具有诸如改善的稳定性、溶解度、保质期和体内药理学的药物化 合物，因此存在对现有药物分子的新的或更纯的盐、水合物、溶剂化物和多晶型结晶形式的 持续需要。本文所述的心肌肌球蛋白激动剂的结晶形式帮助实现这个需要和其他需要。 概述 本专利技术提供了心肌肌球蛋白激动剂的二盐酸盐形式。 本专利技术还提供了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐水合物。 本专利技术还提供了心肌肌球蛋白激动剂的二盐酸盐形式的结晶形式。 本专利技术还提供了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐水合物A型。 本专利技术还提供了无水心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐。 本专利技术还提供了无水心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐B型。 本专利技术还提供了无水心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐C型。 本专利技术还提供了包含心肌肌球蛋白激动剂的二盐酸盐形式的组合物和药物组合 物。 本专利技术还提供了制备心肌肌球蛋白激动剂的方法，该方法包括： 在三烷基胺碱的存在下将4-(3-氨基-2-氟苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲基 吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成心肌肌球蛋白激动剂。 本专利技术还提供了制备心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐水合物的方法，该方法包括： (a)在氢化催化剂的存在下氢化4-(2-氟-3-硝基苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯，以形 成4-(3-氨基-2-氟苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯； (b)在三烷基胺碱的存在下将4-(3-氨基-2-氟苄基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲 基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成作为游离碱的心肌肌球蛋白激动剂；和 (c)在盐酸水溶液和醇溶剂的存在下使心肌肌球蛋白激动剂游离碱结晶，以形成 心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水合物盐。【附图说明】 图1示出了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐水合物形式（A型）的动态蒸气吸附。 图2示出了 A型的X射线粉末衍射图谱（XRPD)。 图3示出了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水合物盐形式在不同的相对湿度条件下 的 XRTO。 图4示出了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸水合物盐形式在不同的温度下的XRPD。 图5示出了对于A型的差示扫描量热法热图像和热重分析。 图6示出了心肌肌球蛋白激动剂二盐酸盐的A型、B型和C型的XRPD图谱的叠加。 图7示出了心肌肌球蛋白激动剂游离碱的制剂（顶部）以及对于心肌肌球蛋白激 动剂二盐酸水合物盐形式（A型）（底部）在两个pH(2和6. 8)下的药物释放。 详细说明 除非另有规定，否则下列定义适用于说明书和权利要求书中出现的术语： "治疗（treatment) "或"治疗（treating) "是指患者中的疾病的任何治疗，其包 括：a)预防该疾病发生，即，使不形成该疾病的临床症状；b)抑制该疾病；c)减缓或制止临 床症状的形成；和/或d)消除该疾病，即，使临床症状消退。本文中的疾病和病症的治疗旨 在还包括将本文描述的药物制剂预防性施用至被认为需要预防性治疗的受试者（即动物， 优选哺乳动物，最优选人类），例如慢性心脏衰竭。 术语"治疗有效的量"是指当被施用至人类或非人类患者时有效地治疗疾病的量， 例如，治疗有效的量可以是足以治疗响应于肌球蛋白激活的疾病或病症的量。治疗有效的 量可以通过实验性地例如通过测定化学实体的血液浓度确定，或理论性地通过计算生物利 用度确定。 "药学上可接受的盐"包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐 (hydrochlorate)(即盐酸盐（hydrochloride))、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚 磺酸盐、硝酸盐等盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、 琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸 盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐，如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中η是0-4)等盐。同样， 药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员将认识到可用 于制备非毒性的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。 如本文所用，术语"多晶型物"或"多晶型形式"是指相同分子的晶体形式。分子 的不同的多晶型形式因为晶格中的分子的排列或构象而具有不同的物理性质。不同的物理 性质中的一些包括熔融温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。当化合物用在药 物制剂中时，因为该化合物的不同固体形式导致药物产品的不同特性，所以特定化合物的 物理形式是特别重要的。 分子的多晶型物可通过多种方法获得，如本领域中所示，例如熔融重结晶、熔融冷 却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。用于表征多晶 型物的技术包括X射线粉末衍射（XRPD)、单晶X-射线衍射（XRD)、差示扫描量热（DSC)、振 动光谱（例如，IR和拉姆（Ram)光谱）、固态核磁共振（ssNMR)、热台光学显微镜、扫描电子 显微镜（SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析（PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶出研 究。 术语"水合物"是指由水和化合物的相互作用形成的化学实体。 如本文所用，术语"一水合物"是指包含一分子水每一分子底物的水合物。 如本文所用，术语"结晶的"是指一种固体，其中以在三个维度上规则有序的重复 图案布置组成原子、分子或离子。 说明书和权利要求书包含使用语言"选自...和"以及"是...或"的物 质的列示（本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种心肌肌球蛋白激动剂的二盐酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S崔，H莫里森，K纳加普迪，S沃克，C伯纳德，KB汉森，NF兰吉尔，AM阿尔盖尔，S梅宁，J乌，BP摩尔根，A穆奇，
申请(专利权)人：美国安进公司，赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US