医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备方法技术

本发明专利技术公开一种医药级美法仑及其盐酸一盐和盐酸二盐的制备方法，其步骤为：（ａ）以如式Ｉ所示结构式的化合物为原料进行氯化反应得氯化产物；式Ｉ中，Ｘ代表氧或氮；Ｒ１代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；Ｒ２和Ｒ３各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；（ｂ）将氯化产物用酸进行水解／成盐反应后再用碱调ｐＨ值为０．５－３，后过滤；（ｃ）将步骤（ｂ）所得产物用酸溶解，脱色后过滤并将所得滤液用碱调节ｐＨ值，后再过滤；（ｄ）向步骤（ｃ）所得最终过滤产物中或加入盐酸进行二次成盐后再冷冻干燥，或加水后再冷冻干燥从而相应得到医药级二盐酸美法仑、一盐酸美法仑或美法仑。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药级美法仑及其盐酸一盐和二盐的制备和纯化方法，属于有机 化学及药物化学领域。美法仑(MelpHalan)，又叫4-(双(2_氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸)及其盐酸一 盐和二盐均是已知的抗肿瘤药。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作 用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐和二盐的应 用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性 淋巴瘤、多发性骨髓瘤。美国专利 p-Bis-(2-Chloroethyl)aminophenylalanine and the Process for the Production thereof■(专利号US 3032584)和美国专利 Process for the Production of p_Bis_ (2-Chloroethyl) aminophenylalanine (专利号US 3032585) 各自公开了一种美法仑的生产工艺。但这些专利的生产工艺都不能使用便宜的工业级原料 来生产医药级的美法仑。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备。为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是本专利技术医药级二盐酸美法仑的制备方法包括以下步骤(a)氯化反应以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应 得到氯化产物，

【技术保护点】
一种医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：（ａ）氯化反应：以具有如式Ⅰ所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物，＊＊＊Ⅰ式Ⅰ中，Ｘ代表氧或氮；Ｒ↓［１］代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；（ｂ）水解／成盐反应：将步骤（ａ）所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节ｐＨ值为０．５－３，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；（ｃ）纯化：将步骤（ｂ）所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节ｐＨ值为０．５－３，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；（ｄ）二次成盐／冷冻干燥：将步骤（ｃ）最终所得滤饼用盐酸二次成盐，所得溶液经冷冻干燥后得到医药级二盐酸美法仑。

【技术特征摘要】
1. 一种医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤 (a)氯化反应以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到 氯化产物，2.根据权利要求1所述的医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是在步骤(a)中， 所述原料为4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。3.根据权利要求1或2所述的医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是在步骤(c) 中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调PH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第 五滤饼先用酸溶解，再用碱调PH值到0. 5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼与酸混合后，加 入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调PH值为0. 5-3，再过滤得到第八滤 饼。4.一种医药级一盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤(a)氯化反应以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到 氯化产物，5.根据权利要求4所述的医药级一盐酸美法仑的制备方法，其特征是在步骤(a)中， 所述原料为4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，谭翔晖，周忱，
申请(专利权)人：浙江凯普化工有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]