一种D-青霉胺的有机全合成方法技术

本发明专利技术公开了一种D‑青霉胺的有机全合成方法，它通过将L‑丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，得第一中间体；将第一中间体和氧化剂进行氧化反应，得第二中间体；将第二中间体和磺酰化试剂进行磺酰化反应，得第三中间体；将第三中间体和硫化试剂进行硫酯化反应，得第四中间体；将第四中间体进行水解反应，得到D‑青霉胺。本发明专利技术的起始原料便宜易得，尤其可使用便宜易得且高光学纯度的L‑丝氨酸酯的衍生物作为原料，整个制备D‑青霉胺的合成路线为有机全合成的新工艺路线，工艺简单，反应条件要求低，无毒素残留，安全性能好，产品收率和光学纯度高并且容易实现规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种D-青霉胺的有机全合成方法
本专利技术涉及一种D-青霉胺的有机合成方法，属于有机化学和药物化学合成

技术介绍
青霉胺是青霉素的代谢产物，临床上主治风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、口眼干燥、关节炎综合征等自身免疫性疾病，有着非常明显的疗效。青霉胺还是一种高效的铜、汞、铜等重金属解毒药。作为市场上的一种特效药物，青霉胺对这些疾病的治疗有些时候无法替代。青霉胺分子比较小，但结构特殊。分子带有手性，且极性较大，易溶于水，在合成上有一定得难度。文献中青霉胺手性全合成报道的很少。现有市面上的青霉胺都是通过水解青霉素半合成而制得。比如Ogawa，Toshihisa等早在1988年于Chemical&PharmaceuticalBulletin，36(6)，1957-62中报道出，用青霉素水解，可以制得青霉胺。以青霉素为原料而制得的青霉胺中，可能会有青霉素的残留，往往导致对青霉素过敏的患者无法用药，所以人们一直在研究青霉胺的全合成。最早Merck在1946的专利US2,516,240中，申报的消旋的(DL)-青霉胺的合成，由于(L)-penicillamine无效且具有一定的毒性，所以消旋的青霉胺难以成药。文献中唯一报道的全合成是Kulkarni，G.M.等于2018年在IndianPat.Appl.201721002477专利申请中最新报道的。该法是对上述Merck的方法进行了较深入的改进。他们应用了现有的手性底物，对青霉胺上的手性中心进行了诱导构建。此法第一步使用的原料较贵。最后一步采取手性构建的方法存在选择性的问题，会有对映异构体产生，导致光学纯度不高，难以纯化。综合上述，目前医药界还尚未有报道可以合成高光学纯度的青霉胺的方法。而本专利技术正好可以填补这个方面的空白。本专利技术可优选以便宜易得的高光学纯度的叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯为原料，无需通过反应来构建手性中心，就可以安全，简单和高效地合成高光学纯度的青霉胺，易于规模发生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种D-青霉胺的有机全合成方法，是一种新的合成工艺路线。为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术D-青霉胺的有机全合成方法包括以下步骤：(1)格氏反应：将具有如式(I)所示结构的L-丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，生成第一中间体；式(I)中，R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、苯酰基、对甲苯酰基、对氯苯酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、苄基中的一种，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、特丁基、苯基、苄基中的一种，R1和R2不相同；(2)氧化反应：将第一中间体和氧化剂进行氧化反应，得到第二中间体；(3)磺酰化反应：将第二中间体和磺酰化试剂进行磺酰化反应，得到第三中间体；(4)硫酯化反应：将第三中间体和硫化试剂进行硫酯化反应，得到第四中间体；(5)水解反应：将第四中间体进行水解反应，得到D-青霉胺。进一步地，本专利技术所述L-丝氨酸酯的衍生物为叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯。进一步地，本专利技术所述L-丝氨酸酯的衍生物为苄氧基羰基-L-丝氨酸甲酯。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：现有技术通过水解青霉素半合成而制得青霉胺，往往会有青霉素的残留；另外，通过手性诱导的全合成方法，不仅原料较贵，而且会产生对映异构体，导致光学纯度不高，难以纯化。本专利技术方法的起始原料便宜易得，尤其可使用便宜易得且高光学纯度的L丝氨酸酯的衍生物作为原料，通过采用包括格氏反应、氧化反应、磺酰化反应、硫酯化反应和水解反应在内的有机全合成的新工艺路线来制备D-青霉胺，工艺简单，反应条件要求低，无毒素残留，安全性能好，产品收率和光学纯度高并且容易实现规模化生产。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术作进一步说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或者替换，均属于本专利技术的保护范围。各实施例可参看以下合成路线：实施例1：本实施例以叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯为起始原料，其制备D-青霉胺的全合成方法的步骤如下：步骤一：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇的制备叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯(100g，ee99％)溶于无水THF(500mL)中，降温到-30℃后，于一个小时内缓慢加入甲基溴化镁试剂(THF/Toluene，1.4M，1.5L)。滴加完毕后，反应2小时后，回到室温再反应过夜。TLC检测反应完毕，加入稀盐酸(2N，1.2L)淬灭反应。旋蒸移除大部分的THF后，加入DCM萃取(500mLX3)。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到淡黄色的液体为(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇(86g，产率86％)，可以直接用于下一步反应。HREIMSm/z219.1580(C10H21NO4，计算值：219.1471)。步骤二：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸的制备(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇(20g)加入到THF(50mL)中。再加入饱和磷酸二氢钠溶液(50mL)后，反应冷却到0℃。缓慢加入漂白水(6％，350mL)。反应4小时候，缓慢升到室温。TLC检测反应完全后，加入硫代硫酸钠淬灭。旋蒸移除THF，后加入二氯甲烷(100mLX4)萃取，干燥过滤后，浓缩的到反应粗品，加入正己烷(100mL)后打浆过滤，得到纯品(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸(16g，76％)。HREIMSm/z233.1220(C10H19NO5，计算值：233.1263)。步骤三：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸(38g)溶于二氯甲烷中(300mL)，再加入吡啶(38g)。反应搅拌5分钟后，于0℃缓慢加入对甲苯磺酰氯(47g)。反应自然升到室温后搅拌过夜。TLC检测反应完全。反应加入稀盐酸中和至中性后，分液，有机层用水洗涤后。干燥过滤后，浓缩有机溶剂。加入正己烷(100mL)重复打浆三次后，过滤得到反应产物为(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(52g，82％)HREIMSm/z387.1652(C17H25NO7S，计算值：387.1352)。步骤四：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸的制备(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(39g)溶于DMF中(380mL)。加入硫代乙酸钾(68g)和碘化钾(1g)。反应升温到80℃，搅拌过夜。TLC检测反应完全后，旋蒸移除200mLDMF。残留物倒入冰稀盐酸(1N，300mL)后加入乙酸乙酯(100mLX4)萃取，浓缩旋干后，得到(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸(27g，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种D-青霉胺的有机全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)格氏反应：将具有如式(Ⅰ)所示结构的L-丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，生成第一中间体；/n

【技术特征摘要】
1.一种D-青霉胺的有机全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)格氏反应：将具有如式(Ⅰ)所示结构的L-丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，生成第一中间体；



式(Ⅰ)中，R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、苯酰基、对甲苯酰基、对氯苯酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、苄基中的一种，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、特丁基、苯基、苄基中的一种，R1和R2不相同；
(2)氧化反应：将第一中间体和...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗林风，谭翔晖，闫晓东，沈义鹏，周忱，
申请(专利权)人：浙江凯普化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33