一种硫普罗宁的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种硫普罗宁的制备方法。所述的硫普罗宁包括以下步骤（1）用重量比为：甘氨酸：2‑氯丙酰氯：乙酸乙酯=12.5:21.5:98反应制得2‑氯丙酰甘氨酸（2）用重量比为：2‑氯丙酰甘氨酸：碳酸钠：硫化钠：升华硫：锌粉=15:5.5:8:3:12反应制得硫普罗宁。本发明专利技术的方法得到的硫普罗宁收率显著提高，纯度高、稳定性高，显著提高了硫普罗宁的质量。

A preparation method of Tiopronin

【技术实现步骤摘要】
一种硫普罗宁的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种硫普罗宁的制备方法。
技术介绍
硫普罗宁（Tiopronin），化学名为N-（2-巯基丙酰基）-甘氨酸，是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，硫普罗宁赋活代谢酶，并能和阻碍HS-酶活性的有毒物质相螯合，因而有解毒作用。用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，药物性肝炎，重金属中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期治疗。可降低放疗、化疗的毒副作用，升高白细胞并加速肝细胞的恢复，降低骨髓染色体畸变率和皮肤溃疡的发生，并能预防放疗所致二次肿瘤的发生。对老年性早期白内障和玻璃体浑浊有显著治疗作用。有抗炎抗过敏作用，对皮炎、湿疹、痤疮及荨麻疹有较好疗效。还可以预防和治疗泌尿系统胱氨酸结石。因为硫普罗宁的积极疗效，市场上对硫普罗宁原料药的需求很大，但是现有硫普罗宁制备技术存在污染较大、收率较低、纯度较低及原料稳定性较低等缺点。本专利技术人在长期对硫普罗宁合成工艺研究过程中获得了一种晶体形式的硫普罗宁的制备方法，该制备方法制备的硫普罗宁具有极高的质量稳定性，同时污染小，收率及纯度高，明显优于现有技术。
技术实现思路
本专利技术提供了一种硫普罗宁的制备方法。本专利技术的方法得到的硫普罗宁收率显著提高，纯度高、稳定性高，显著提高了硫普罗宁的质量。本专利技术的具体方案为：用特定比例的甘氨酸和2-氯丙酰氯在氢氧化钠和盐酸调节特定PH值的情况下反应，用特定量的乙酸乙酯萃取和结晶制备2-氯丙酰甘氨酸；然后特定比例的2-氯丙酰甘氨酸、碳酸钠、硫化钠、升华硫、锌粉反应制备硫普罗宁。本专利技术所述的硫普罗宁制备工艺和现有技术相比收率高，达到75%以上；硫普罗宁纯度高，达到99.8%以上；稳定高，和现有技术相比具有明显优势。本专利技术提供的硫普罗宁化合物结构式如式（Ⅰ）所示：式（Ⅰ）本专利技术所述的硫普罗宁制备方法包括如下步骤：（1）用重量比为：甘氨酸：2-氯丙酰氯：乙酸乙酯=12.5:21.5:98反应制得2-氯丙酰甘氨酸；（2）用重量比为：2-氯丙酰甘氨酸：碳酸钠：硫化钠：升华硫：锌粉=15:5.5:8:3:12反应制得硫普罗宁。其中：步骤（1）2-氯丙酰甘氨酸的制备具体步骤如下:a.将20kg氢氧化钠溶于100kg纯化水中，配成氢氧化钠溶液，待用；b.将50kg步骤a述配制好的氢氧化钠溶液加入反应釜中，再加入12.5kg甘氨酸，搅拌半小时，开冷冻盐水降温，待温度降至5℃，缓慢滴加21.5kg的2-氯丙酰氯，约2小时滴加完，在滴加2-氯丙酰氯的同时，滴加剩余的剩余的氢氧化钠溶液，使反应液PH值保持11～12；c.升温至30～35℃，保温反应4小时，然后降温至20～25℃，加盐酸至溶液PH值为1.2～1.4，加85Kg乙酸乙酯，搅拌15分钟，静置20分钟分层，将酯层温度不超过80℃减压浓缩，浓缩至有晶体析出，浓缩完毕趁热加入乙酸乙酯13Kg搅拌放料至结晶桶，降温至0～4℃，结晶，将结晶置于真空干燥箱，50～60℃、真空度大于-0.15Mpa干燥3小时，即得2-氯丙酰甘氨酸；步骤（2）硫普罗宁的制备具体步骤如下：a.往反应釜中加入28kg的纯化水、8kg的硫化钠及3kg的升华硫，加热至65～70℃搅拌至全溶，得二硫化钠溶液，降至常温，备用；b.反应釜加入25Kg的纯化水，控制釜内温度不超过80℃滴加26kg的硫酸，完毕降至常温，备用；c.在反应釜中加入15Kg的2-氯丙酰甘氨酸、5.5Kg的碳酸钠，开搅拌，缓慢加入60Kg的纯化水，搅拌至全溶；然后加入步骤a已制备好的二硫化钠溶液，搅拌3分钟，然后加热至45～48℃反应8小时;d.降温至5～15℃，滴加步骤b配好的硫酸溶液，搅拌5分钟；然后加入锌粉12Kg，搅拌3分钟，加完后升温至20～27℃保温反应1小时，然后加入1.5kg活性炭脱色；然后过滤，滤液于用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量120Kg；然后收集酯层；e.将酯层温度不超过60℃减压浓缩，浓缩至有晶体析出，浓缩完毕趁热加入乙酸乙酯20Kg搅拌放料至结晶桶，降温至0～4℃，结晶；将结晶置于离心机，再用5Kg冷乙酸乙酯洗涤，然后甩干，将甩干物料放入托盘内；减压至-0.01Mpa以上，控制温度于45～55℃真空干燥4小时，即得硫普罗宁；附图说明：图1为本专利技术实施例1制备的硫普罗宁化合物的X-射线粉末衍射图。具体实施方式实施例1硫普罗宁的制备（1）2-氯丙酰甘氨酸的制备:a.将20kg氢氧化钠溶于100kg纯化水中，配成氢氧化钠溶液，待用；b.将50kg步骤a述配制好的氢氧化钠溶液加入反应釜中，再加入12.5kg甘氨酸，搅拌半小时，开冷冻盐水降温，待温度降至5℃，缓慢滴加21.5kg的2-氯丙酰氯，2小时滴加完，在滴加2-氯丙酰氯的同时，滴加剩余的剩余的氢氧化钠溶液，使反应液PH值保持11～12；c.升温至30℃，保温反应4小时，然后降温至20℃，加盐酸至溶液PH值为1.2，加85Kg乙酸乙酯，搅拌15分钟，静置20分钟分层，将酯层温度不超过80℃减压浓缩，浓缩至有晶体析出，浓缩完毕趁热加入乙酸乙酯13Kg搅拌放料至结晶桶，降温至0℃，结晶，将结晶置于真空干燥箱，50℃、真空度-0.16Mpa干燥3小时，即得2-氯丙酰甘氨酸；（2）硫普罗宁的制备：a.往反应釜中加入28kg的纯化水、8kg的硫化钠及3kg的升华硫，加热至65℃搅拌至全溶，得二硫化钠溶液，降至常温，备用；b.反应釜加入25Kg的纯化水，控制釜内温度不超过80℃滴加26kg的硫酸，完毕降至常温，备用；c.在反应釜中加入15Kg的2-氯丙酰甘氨酸、5.5Kg的碳酸钠，开搅拌，缓慢加入60Kg的纯化水，搅拌至全溶；然后加入步骤a已制备好的二硫化钠溶液，搅拌3分钟，然后加热至45℃反应8小时;d.降温至5℃，滴加步骤b配好的硫酸溶液，搅拌5分钟；然后加入锌粉12Kg，搅拌3分钟，加完后升温至20℃保温反应1小时，然后加入1.5kg活性炭脱色；然后过滤，滤液于用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量120Kg；然后收集酯层；e.将酯层温度不超过60℃减压浓缩，浓缩至有晶体析出，浓缩完毕趁热加入乙酸乙酯20Kg搅拌放料至结晶桶，降温至0℃，结晶；将结晶置于离心机，再用5Kg冷乙酸乙酯洗涤，然后甩干，将甩干物料放入托盘内；减压至-0.02Mpa，控制温度于45℃真空干燥4小时，即得硫普罗宁；收率：76.5%，纯度：99.88%。将硫普罗宁使用Cu-Kα射线测量进行晶型X-射线粉末衍射测定，衍射图见附图1。实施例2硫普罗宁的制备（1）2-氯丙酰甘氨酸的制备:a.将20kg氢氧化钠溶于100kg纯化水中，配成氢氧化钠溶液，待用；b.将50kg步骤a述配制好的氢氧化钠溶液加入反应釜中，再加入12.5kg甘氨酸，搅拌半小时，开冷冻盐水降温，待温度降至5℃，缓慢滴加21.5kg的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式如式Ⅰ所示的硫普罗宁的制备方法，包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种结构式如式Ⅰ所示的硫普罗宁的制备方法，包括如下步骤：



式（Ⅰ）
（1）用重量比为：甘氨酸：2-氯丙酰氯：乙酸乙酯=12.5:21.5:98反应制得2-氯丙酰甘氨酸；
（2）用重量比为：2-氯丙酰甘氨酸：碳酸钠：硫化钠：升华硫：锌粉=15:5.5:8:3:12反应制得硫普罗宁。


2.权利要求1所述的硫普罗宁化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中2-氯丙酰甘氨酸制备步骤如下：
a.将20kg氢氧化钠溶于100kg纯化水中，配成氢氧化钠溶液，待用；
b.将50kg步骤a述配制好的氢氧化钠溶液加入反应釜中，再加入12.5kg甘氨酸，搅拌半小时，开冷冻盐水降温，待温度降至5℃，缓慢滴加21.5kg的2-氯丙酰氯，约2小时滴加完，在滴加2-氯丙酰氯的同时，滴加剩余的剩余的氢氧化钠溶液，使反应液PH值保持11～12；
c.升温至30～35℃，保温反应4小时，然后降温至20～25℃，加盐酸至溶液PH值为1.2～1.4，加85Kg乙酸乙酯，搅拌15分钟，静置20分钟分层，将酯层温度不超过80℃减压浓缩，浓缩至有晶体析出，浓缩完毕趁热加入乙酸乙酯13Kg搅拌放料至结晶桶，降温至0～4℃，结晶，将结晶置于真空干燥箱，50～60℃、真空度大于-0.15Mpa干燥3小时，即得2-氯丙酰甘氨酸。


3.权利要求1所述的硫普...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾艺，胡成忠，胡涛，
申请(专利权)人：湖北美林药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42