硫普罗宁软胶囊制造技术

本发明专利技术涉及一种抗乙肝药物的新制剂，特别是适合口服的抗乙肝药物硫普罗宁软胶囊制剂，该软胶囊制剂中含有生理有效量的硫普罗宁和适宜制成软胶囊的药物可接受的载体，本发明专利技术所述的药物可接受的载体包括分散介质，抗氧剂，金属螯合剂，和／或调节药物释放的材料。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗乙肝药物的新制剂，特别是适合口服的抗乙肝药物硫普罗宁的软胶囊制剂。
技术介绍
硫普罗宁为游离巯基的甘氨酸衍生物，能够降低细胞线粒体ATP酶活性，使细胞内ATP含量升高，改善细胞结构和功能，参与细胞代谢，维持肝细胞内谷胱甘肽浓度，抑制过氧化脂质体形成，防止甘油三酯的堆积，保护肝细胞膜。因此，硫普罗宁在临床上的适应症包括(Matsuura K.，et al，Pharmacokinetics of Tiopronin after Oral Administration in Healthy Volunteers，Pharmacy and Pharmacology Communications，1999；5(5)345-347)1.用于改善各类急慢性肝炎、早期肝硬化的肝功能；2.用于脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤的治疗及重金属的解毒；3.可降低放化疗的毒副反应，并可预防放化疗所致的外周白细胞减少和二次肿瘤的发生；4.对老年性早期白内障和玻璃体浑浊有显著的治疗作用。硫普罗宁还被FDA批准用于防治泌尿系统结石症。硫普罗宁的结构如下 目前，硫普罗宁的给药方法主要有口服和注射(包括肌肉注射和静脉注射)，其中，注射给药具有生物利用度高，起效迅速的特点，但使用不方便；不适合家中应用。而口服给药使用方便，适合于病人在家中长期使用。但现有剂型只有片剂剂型。硫普罗宁在体内的主要代谢产物是2-巯基丙酸。口服硫普罗宁500mg，吸收缓慢，Tmax为6-8小时，硫普罗宁的代谢符合二室模型，约15％的硫普罗宁转化为2-巯基丙酸；而2-巯基丙酸的代谢符合单室模型，Tlag为3小时，Tmax为10-12小时(Hercelin B，et al，Thepharmacokinetics of tiopronin and its principal metabolite(2-mercaptopropionic acid)after oral administration to healthyvolunteers，Eur J Clin Pharmacol.1 992；43(1)93-5)。硫普罗宁的血浆蛋白结合率较高，组织分布较广，组织结合率较高，硫普罗宁口服绝对生物利用度为63％、吸收缓慢，生物利用度个体差异大(CARLSSON MS，et al，PHARMACOKINETICS OF ORAL TIOPRONIN，EUROPEAN JOURNALOF CLINICAL PHARMACOLOGY，1993；45(1)79-84)。现有的硫普罗宁口服制剂，虽然使用方便，但吸收慢、生物利用度不高和个体差异大是影响其疗效的主要障碍。同时，硫普罗宁有巯基化合物特有的异味和对胃肠道的刺激性，制备成肠溶片，也不能消除其对胃肠道的刺激性，长期服用可导致食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等。因此，研制新型硫普罗宁口服制剂十分必要。
技术实现思路
对硫普罗宁新制剂的研究包括剂型的选择和配方的选择。根据本专利技术，在选择剂型时发现，将硫普罗宁制成软胶囊剂型，可以有效掩盖硫普罗宁的异味，同时由于药物高度分散于内容物中，在胃肠道中均匀分布，避免了硫普罗宁与胃肠黏膜接触时的局部高浓度，可以降低刺激性。但是，硫普罗宁在液体状态下不稳定，易于氧化。本专利技术在选择剂型时。选择了合适的分散介质，通过加入抗氧剂和金属螯合剂等物质，增加了硫普罗宁的稳定性。本专利技术提供一种硫普罗宁软胶囊制剂，该软胶囊制剂中含有生理有效量的硫普罗宁和适宜制成软胶囊的药物可接受的载体。本专利技术所述的药物可接受的载体包括分散介质(指软胶囊溶媒，必要时溶媒中可加入亲水亲油平衡值在3-8之间的表面活性剂如司盘60)，抗氧剂，金属螯合剂，和/或调节药物释放的材料。本专利技术选择的软胶囊溶媒选自聚乙二醇和植物油，优选的是聚乙二醇400(PEG400)，由于氧气在PEG400中的溶解度低于水中的溶解度，有利于硫普罗宁的稳定。本专利技术使用的抗氧剂包括但不限于以下抗氧剂油溶性抗氧剂(如二叔丁对甲酚、叔丁对甲酚、维生素E等)，水溶性抗氧剂(如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、蛋氨酸等)，优选的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素E、维生素C、对羟基叔丁基茴香醚等。本专利技术使用的金属螯合剂包括但不限于依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等，优选的是依地酸二钠。本专利技术使用的调节药物释放的材料是指使制剂具有肠溶性能的材料或使制剂具有缓释性能的材料。本专利技术包括硫普罗宁的各种释放性能的软胶囊(包括普通释放、肠溶释放、缓释)，本专利技术所述的软胶囊是指以明胶、甘油、水为囊材，包裹液状内容物得到的剂型，其中内容物可以是混悬剂、乳剂和溶液剂。本专利技术中所述的释放性能是指药物在人工胃、肠介质中(中国药典二部附录)药物释放的速度和程度。本专利技术中的生物利用度是指与市售片剂比较得到的药物吸收的速度和程度，其中药物吸收的程度通过药物血药浓度经时曲线下面积(AUC)比较得到，吸收程度通过比较Tmax得到。本专利技术中软胶囊的液状内容物以植物油或聚乙二醇400(PEG400)为分散介质，分散相中包括一定的抗氧剂、金属螯合剂，和/或一定的调节药物释放的材料。其中每粒软胶囊中硫普罗宁的含量是50-200mg，优选是50mg、100mg和200mg。内容物体积是0.2～0.6ml，优选的是0.25～0.50ml。本专利技术的配方组成中，加入了抗氧剂，可以增加硫普罗宁的稳定性。抗氧剂的用量为制剂总重量的0.1～1％，优选的是0.1～0.3％。本专利技术的配方组成中加入可金属螯合剂，螯合剂用量为制剂总重量的0.01～0.05％。具有肠溶性能的硫普罗宁软胶囊是指以胃液中不溶而肠液中溶解的材料制备的硫普罗宁微球分散于分散介质中得到的硫普罗宁软胶囊。具有肠溶性能的材料选自肠溶的丙烯酸树脂(如肠溶I、II、III号，EudragitL、S)、虫胶(Shellac)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸甲基纤维素(CMP)、羟丙基甲基邻苯二甲酸醋酸淀粉(SAP)、海藻酸及其钙盐、果胶及其钙盐等。肠溶材料与硫普罗宁的比例为1∶0.05-1∶10，优选的是1∶0.1-1∶5，更加优选的是1∶0.5-1∶2。具有调节缓释性能的软胶囊是指硫普罗宁被包埋于缓释材料中形成的软胶囊。使制剂具有缓释性能的材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等。缓释材料与硫普罗宁的比例为1∶0.05-1∶10，优选的是1∶0.1-1∶5，更加优选的是1∶0.5-1∶2。本专利技术的软胶囊，可以通过制剂学常规的技术加以制备。比如，将处方量的依地酸二钠，亚硫酸氢钠，溶于蒸馏水中，滴入PEG400中，混匀。取硫普罗宁，溶于上述溶液中，加入适量PEG400调节至总体积。将制得的内容物和明胶溶液用旋转模压机压制成胶丸在转笼中用冷风固化成型后，并用乙醇洗去表面油层，在热风条件下干燥，即得软胶囊，在制成肠溶或缓释的软胶囊时，可加入亲水亲油平衡值在3-8之间的表面活性剂如司盘60，调节药物释放的材料如肠溶材料或缓释材料。本专利技术意外地发现，硫普罗宁在软胶囊剂的情况下生物利用度更高，其中当硫普罗宁以溶液状态分散在溶媒中的时候，起效更快。本专利技术的硫普罗宁软胶囊剂及其配方，具有较低的胃肠道刺激性、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫普罗宁软胶囊制剂，其特征在于，含有生理有效量的硫普罗宁和适合制成软胶囊的药物可接受的载体。

【技术特征摘要】
1.一种硫普罗宁软胶囊制剂，其特征在于，含有生理有效量的硫普罗宁和适合制成软胶囊的药物可接受的载体。2.权利要求1的软胶囊制剂，其特征在于，是以明胶、甘油、水为囊材，包裹液状内容物得到的制剂，其中内容物是混悬剂、乳剂或溶液剂，每粒软胶囊中硫普罗宁的含量是50mg-200mg，内容物体积是0.2-0.6ml。3.权利要求2的软胶囊制剂，其特征在于，所述内容物含有分散介质，抗氧剂、金属螯合剂，和/或调节药物释放的材料。4.权利要求3的软胶囊制剂，其特征在于，所述分散介质选自植物油、聚乙二醇400、亲水亲油平衡值在3-8之间的表面活性剂，所述抗氧剂选自二叔丁对甲酚、叔丁对甲酚、维生素E、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、蛋氨酸、对羟基叔丁基茴香醚，所述金属螯合剂选自依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸，所述调节药物释放的材料选自肠溶材料、缓释材料。5.权利要求4的软胶囊制剂，其特征在于，所述亲水亲油平衡值在3-8之间的表面活性剂选自司盘60，所述肠溶材料选自肠溶I、II、III号，Eudragit L、S、虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸醋酸淀粉、海藻酸及其钙盐、果胶及其钙盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：涂家生，毛宇锋，岳翔，刘道金，肖隽，
申请(专利权)人：上海华源医药科技发展有限公司，南京泛太医药化工研究所，
类型：发明
国别省市：31[]