用于治疗急慢性肝病的硫普罗宁钠药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗急慢性肝病的药物组合物及其制备方法，其中含无水硫普罗宁钠及可药用载体和／或赋型剂。本发明专利技术的药物组合物可以是注射制剂或口服制剂，其中注射剂是无菌粉针剂、冻干粉针剂、水针剂、或大输液；口服制剂是片剂、胶囊剂、口服液、缓控释制剂、或颗粒剂。本发明专利技术的药物组合物具有稳定性高、治疗效果好、毒性降低等优点。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物领域，具体而言，本专利技术涉及硫普罗宁钠的药物组合物及其在制备治疗急、慢性肝病药物中的应用。
技术介绍
硫普罗宁(英文名Tiopronin，化学名巯基丙酰甘氨酸)为一种代谢改善解毒剂，其分子式C5H9NO3SH，分子量163.20，结构式如下 其主要用于急、慢性肝病的肝功能改善。该产品的口服制剂，冻干粉针和水针注射剂目前已经上市。由于本品呈强酸性，现有制剂多是将其配制为中性应用于临床。如目前临床上使用的冻干粉针为每1西林瓶中装入0.1g或0.2g的硫普罗宁，并配以专用的碳酸氢钠水溶液，临床使用时再用碳酸氢钠水溶液将硫普罗宁溶解，这样生产、包装和使用均较繁琐，此外我们研究还发现硫普罗宁在水相中由酸性被碱中和到中性的过程中很易分解产生大量的副产物，使产品纯度下降，这无疑会影响该产品药用的安全和有效使用。另亦有文献显示硫普罗宁在水中遇碱性物不稳定易分解。因此目前临床上直接用的硫普罗宁制剂均潜在有在中和为中性的过程中不稳定而分解的问题，很多文献报道临床上使用硫普罗宁后产生较大的毒副作用，也可能与该问题有关。因此我们设想，将硫普罗宁在体外有机溶液中进行成盐反应，制备成硫普罗宁钠，避免分解物进入体内或在体内产生分解物进而引起毒副反应。从结构上看，硫普罗宁含有巯基，很不稳定，如不采取一定措施，很难在水相或有机相中合成出较纯的符合药用的产物来。也有研究者尝试制备含水的硫普罗宁钠盐(USP4346234A)，因其方法限制，最终产物为硫普罗宁钠的水合物。该专利明确显示，很难用常规方法合成出硫普罗宁钠盐，用NaOH，NaHCO3，Na2CO3等无机碱与硫普罗宁在水或醇中进行中和反应，要么没有钠盐的生成，要么分离得到的产物量很少；用普通的醇钠(如甲醇钠、乙醇钠等)产物的量很低且难以精制。正是由于用常规方法难以合成出硫普罗宁钠盐，尽管已知硫普罗宁直接临床应用有很多缺点，但直到现在尚没办法克服。USP 4346234A以2-乙基己醇钠作为碱，以异丁醇为溶剂，与硫普罗宁反应成盐，加水后析出硫普罗宁钠一水合物 产率约为70％。该方法所用2-乙基己醇钠成本高且难以制备。反应后形成的2-乙基己醇及溶剂异丁醇具有较高的沸点，难以除去，在产品中容易形成残留。此外因所形成的钠盐在所用溶剂中不能析出，只能在加水后方可析出，因此所得产物为一水合物，熔点仅为90℃，难以用普通方法(如高温灭菌)制备无菌粉针；再者，由于产物含有水(理论含水量8.86％)，产品结构上的巯基在有水的环境中长期放置有降解的可能，存在不稳定的因素。我们经过研究，发现在一些一般廉价的有机溶剂(如甲醇，乙醇等)中，将硫普罗宁与一些一般廉价的无机碱(如氢氧化钠，碳酸氢钠等)酸碱成盐，辅以巯基保护剂和反应体系除水剂，在向反应体系中加入沉淀剂(如丙酮、乙酸乙酯等)便可创造性地制备得新的化合物——无水硫普罗宁钠，由于这种硫普罗宁钠不含结晶水，具有良好的制药稳定性，使用这种硫普罗宁钠制备的药物组合物具有良好的稳定性和药效，副作用降低，因此，我们将这种硫普罗宁钠作为活性成分制成治疗急慢性肝病的硫普罗宁钠药物组合物，由此完成了本专利技术。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供了一种用于治疗急、慢性肝病的使用本专利技术硫普罗宁钠作为活性成分的药物组合物；本专利技术的另一目的是提供了一种制备使用硫普罗宁钠作为活性成分的药物组合物的方法。本专利技术的硫普罗宁钠是由硫普罗宁与一般的含钠无机碱(如氢氧化钠，碳酸氢钠等)在一般的有机溶剂(如甲醇或乙醇等)中酸碱成盐，加入丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷等沉淀剂析出，便可制得无水硫普罗宁钠。其中可以选择性地辅以巯基保护剂和反应体系除水剂(如分子筛、硅胶、等)。有机溶剂可以选自极性的有机化合物，尤其是低分子醇如C1-6烷醇如甲醇，乙醇，异丙醇等中的一种或多种，优选甲醇；一般含钠无机碱可以选自氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，磷酸钠或乙酸钠等，首选氢氧化钠；沉淀剂可选用不溶解或微溶解硫普罗宁钠的有机化合物，尤其是丙酮、乙酸乙酯，二氯甲烷等中的一种或多种，优选丙酮；反应过程中的巯基保护剂可选用DTT(二硫苏糖醇)、EDTA(乙二胺四乙酸二钠)或2-巯基乙醇的一种或多种；反应体系中的除水剂可选用分子筛、硅胶、无水硫酸镁、无水氯化钙等，优选分子筛。本专利技术的无水硫普罗宁钠用以下方法制备本专利技术的无水硫普罗宁钠是由硫普罗宁与含钠无机碱(如氢氧化钠，碳酸氢钠等)在有机溶剂(如甲醇或乙醇等)中酸碱成盐，加入丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷等沉淀剂析出，便可制得无水硫普罗宁钠；其中可以选择性地辅以巯基保护剂和反应体系除水剂(如分子筛、硅胶、等)。本专利技术的无水硫普罗宁钠的制备方法具体包括下列步骤1.称取MPG(硫普罗宁)49.8g(0.305mol)，置于三口烧瓶中，加入134ml分析纯甲醇，15℃水浴，加入巯基保护剂DTT 0.5g，搅拌15分钟，加入除水剂分子筛15g；2.称取NaOH14.198g，分6次加入甲醇液中(每次加入2.366g)，每次间隔1小时；3.第6次加入NaOH后，继续在15℃水浴中，搅拌下反应1小时。然后，将反应瓶移入20-25℃水浴中，搅拌1小时。抽滤，滤除分子筛，滤液加入402ml丙酮中，充分振摇，使混合均匀；4.待反应液中出现大量白色沉淀，抽滤，滤饼于80℃干燥，得无水硫普罗宁钠40.1g，收率73.94％；5.滤液(甲醇和丙酮混合液)65℃水浴，常压蒸馏分出丙酮(可循环使用)，改为减压蒸馏，使甲醇液浓缩到2/3，加入到3倍量丙酮中，充分振摇，使混合均匀，室温放置过夜。后续操作同步骤4，得无水硫普罗宁钠11.4g，总收率91.12％. 本专利技术制备的硫普罗宁钠具有纯度高、稳定性好、药用效果佳等特点，较硫普罗宁及硫普罗宁钠水合物具有更好的稳定性，以下通过实验研究结果说明本专利技术的有益效果。需要说明的是，由于制备或者检测工艺的原因，本专利技术的硫普罗宁钠可以带有少量非结晶游离水分，但是，这种游离水分的含量一般低于2％，优选低于1％，更优选低于0.5％。本专利技术涉及的硫普罗宁钠作为药物使用时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的硫普罗宁钠，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋型剂。本专利技术的药物组合物可以使用常规方法，将有效成份硫普罗宁钠与可药用载体和/或赋性剂混和制备，制成用于治疗急、慢性肝病的药物。所述的可药用载体和/或赋型剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅料。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本专利技术的药物组合物可经口服制剂和注射制剂两种形式给药。本专利技术药物组合物优选的方案是本专利技术药物组合物中作为活性成分的是无水硫普罗宁钠；注射剂是无菌粉针剂 、冻干粉针剂、水针剂、或大输液，优选冻干粉针剂；口服制剂是片剂、胶囊剂、口服液、缓控释制剂、或颗粒剂，优选片剂或胶囊剂；冻干粉针剂的辅料是右旋糖酐-40、右旋糖酐-70、或甘露醇，优选甘露醇；本专利技术药物组合物有效成份硫普罗宁钠的规格以硫普罗宁计是1-1000mg；优选50mg，100mg，150mg，200mg，250mg，或300mg；更优选是100mg或200mg。为了更好地理解本专利技术的实质，下面也将无水硫普本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗急、慢性肝病的药物组合物，其含有作为活性成分的硫普罗宁钠和可药用载体和／或赋型剂。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗急、慢性肝病的药物组合物，其含有作为活性成分的硫普罗宁钠和可药用载体和/或赋型剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其中作为活性成分的是无水硫普罗宁钠。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中药物组合物是注射制剂或口服制剂。4.根据权利要求3的药物组合物，其中注射剂是无菌粉针剂、冻干粉针剂、水针剂、或大输液。5.根据权利要求4的药物组合物，其中注射剂是冻干粉针剂。6.根据权利要求3的药物组合物，其中口服制剂是片剂、胶囊剂、口服液、缓控释制剂、或颗粒剂。7.根据权利要求6的药物组合物，其中口服制剂是片剂或胶囊剂。8.根据权利要求5的药物组合物，其中冻干粉针剂的辅料是右旋糖酐-40、右旋糖酐-70、或甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆来安，韩玉谦，李伟，邵长青，郑礼，
申请(专利权)人：河南省新谊药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]