硫普罗宁冻干粉针注射剂制造技术

本发明专利技术涉及保肝药物硫普罗宁及其冻干粉针注射剂及其制备方法。本发明专利技术的硫普罗宁冻干粉针注射剂由活性成分硫普罗宁和药物可接受的载体成分组成，其中所述药物可接受的载体可以选自聚乙二醇、甘露醇、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、低分子右旋糖酐、苯甲酸或纤维类物质中的一种或多种，优选聚乙二醇，尤其优选聚乙二醇１０００、聚乙二醇１５００、聚乙二醇２０００、聚乙二醇４０００、聚乙二醇６０００。本发明专利技术方法制备的冻干粉针注射剂具有很好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物及其制剂领域，具体而言，本专利技术涉及保肝药物硫普罗宁及其冻干粉针注射剂及其制备方法。
技术介绍
硫普罗宁(英文名称Tiopronin)为一种代谢改善解毒剂，其分子式C5H9NO3S，分子量163.20，结构式如下 其主要用于慢性肝病的肝功能改善。该产品的口服和水针注射剂目前已经上市。现有注射剂为每1安瓿中装入2ml或5ml浓度5％的硫普罗宁钠盐的水溶液剂，由于硫普罗宁在水中稳定性差，易发生氧化反应，故水溶液注射剂存在储存时间短的弊端，使用有效期短，影响了该产品的安全和有效使用。粉针制剂可以解决上述问题。本专利技术经过研究，发现采用冷冻干燥的方法将硫普罗宁制成注射用粉末制剂，不仅可以解决上述缺陷，而且本专利技术方法制备的冻干粉针注射剂具有很好的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种硫普罗宁冻干粉针注射剂；本专利技术的另一目的是提供一种制备硫普罗宁冻干粉针注射剂的方法；本专利技术还有一个目的是提供一种用硫普罗宁冻干粉针注射剂制备治疗肝炎药物的用途。本专利技术的硫普罗宁冻干粉针注射剂由活性成分硫普罗宁和药物可接受的载体成分组成，其中所述药物可接受的载体可以选自聚乙二醇、甘露醇、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、低分子右旋糖酐、苯甲酸或纤维类物质中的一种或多种，优选聚乙二醇，尤其优选聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。其中，硫普罗宁与药物可接受的载体之间的重量比可以是1-10∶1，优选10∶1。本专利技术注射剂优选组成为活性成分硫普罗宁和聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，其中硫普罗宁和聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000的重量比为1-10∶1，优选10∶1。本专利技术注射剂的规格为含活性化合物硫普罗宁1-1000mg，优选含活性化合物硫普罗宁50mg，100mg、200mg或400mg。本专利技术的冻干粉针注射剂用以下方法制备本专利技术的硫普罗宁冻干粉针注射剂的制备方法包括下列步骤a.配制药液即将活性成分硫普罗宁加注射用水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水到规定量；b.除热原在步骤a的药液中加入注射剂用活性炭于0-100℃脱色30分钟滤过； c.除菌将步骤b的滤液用除菌滤器进行正压除菌滤过；d.罐装用管制西林瓶进行无菌灌装；e.冻干在低温真空下进行冷冻干燥。以使用1000ml注射用水配制1000支硫普罗宁冻干粉针注射剂为例，制备硫普罗宁冻干粉针注射剂使用的物料重量范围是硫普罗宁 5-500g聚乙二醇2000(或其他可药用载体)0.5-500g注射用水 1000ml共制成冻干品 1000支具体步骤如下配制药液称取注射用硫普罗宁原料(硫普罗宁含量不得少于98.5％，含重金属不得过百万分之十五)，加注射用水，使其溶解，浓度为0.2g/ml。然后加入规定量的聚乙二醇混匀。再加注射用水至规定体积如1000ml，使硫普罗宁含量为0.1g/ml，聚乙二醇2000含量为0.01g/ml。除热原上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是硫普罗宁原料重量的0.1-1.0％)，在0-100℃脱色30分钟，过滤，收集滤液。除菌将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在0.1Mpa以下，用0.22μ微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装。罐装(1)管制西林瓶的处理管制西林瓶规格为2ml，预处理时用0.1-1.0HCl液将管制西林瓶灌满，100℃下30分钟进行热处理，然后经超声波清洗机以纯化水、注射用水清洗，接着以洁净的压缩空气吹干，最后通过温度达350℃隧道烘箱灭菌，待温度降至60℃后移无菌室备用。(2)灌装在100级洁净度超净工作间进行灌装，半加塞。冻干在专用冻干箱内，在-40℃以下预冻1.5-2小时，然后在-5-0℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得过超过35℃)待温度曲线和真空曲线分别重合，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。封口管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。说明本品的pH为1.5-2.5，酸性较强，故管制西林瓶要经过酸处理，以提高管制西林瓶的稳定性和耐酸能力。本专利技术的注射剂，使用时用2ml 5％NaHCO3注射液(专用溶媒)溶解，加入到输液器中静脉注射，也和其他治疗肝病的药物或输液剂同时使用，一同注射，该注射剂可以每天使用，每日1-3次，一个疗程为7-10天。本专利技术的注射剂具有稳定性好，疗效优良，使用方便的特点，比较水针具有更好的稳定性，以下通过实验说明本专利技术的有益效果。一.硫普罗宁冻干粉针及硫普罗宁水针、硫普罗宁钠水针的初步稳定性试验研究I、试验目的硫普罗宁做为治疗慢性迁延性肝炎的有效药物，国内外市场主要有两种剂型。A)片剂日本参天制药株式会社的治尔乐100片和河南新谊药业股份有限公司的凯西莱片等，即硫普罗宁片(规格100mg)。B)水针剂日本参天制药株式会社的5％硫普罗宁钠水针剂(规格2ml、5ml)。静脉注射水针剂比口服片剂具有起效快，生物利用度高，疗效好等优点。但因硫普罗宁(CH3-CHSH-CONHCH2COOH)结构中含有活泼-SH 巯基，水溶液中易氧化变质为二硫代物[结构式(CH3CH)2SS(CONHCH2COOH)2]影响疗效，因此硫普罗宁水针剂稳定性较差。用特殊工艺将硫普罗宁制成冻干粉针剂，较好地解决了注射用硫普罗宁的稳定性，保证了产品质量，同时临床应用具有使用方便，起效快，生物利用度高，疗效好的优点。参照《医疗药日本医药品集》第9版(1985)P558<硫普罗宁钠5％水针剂>的方法制备了规格2ml的“5％硫普罗宁水针剂”、“5％硫普罗宁钠水针剂”。并且将这些制剂在40℃、60℃温度条件下完成了0-10天的影响因素稳定性试验，强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验；同时完成了本专利技术“硫普罗宁冻干粉针”的40℃、60℃温度条件下0-10天的影响因素稳定性试验，强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验。然后进行比较，考察“5％硫普罗宁水针剂”、“5％硫普罗宁钠水针剂”、“硫普罗宁冻干粉针”的产品稳定性。II、样品的配制 A、5％硫普罗宁水针(2ml)取50g针用硫普罗宁原料药，用注射用水定量稀释至1000ml，用2ml安瓿灌装成2ml针剂，封口，灭菌、灯检即得500支产品。B、5％硫普罗宁钠水针剂称取50g注射用硫普罗宁原料药，先用100ml注射用水溶解，再用10％NaHCO3调pH6-7，然后再用注射用水定量稀释至1000ml用2ml安瓿灌装成2ml针剂，封口，灭菌灯检，即得500支产品。C、100mg硫普罗宁冻干粉针取50g注射用硫普罗宁原料药，25g聚乙二醇2000用注射用水溶解并稀释至1000ml，加入1.5g注射剂用活性炭，在60-80℃下0.5小时除热原，过滤，滤液用0.22μl滤膜正压过滤除菌，无菌室内收集无菌滤液，取2ml灌装入西林瓶中，冻干箱真空冻干，压盖，检查即得500支产品。III、试验方法主要考察温度，强光照射等影响因素试验条件下0-10天样品的含量变化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗慢性肝病的硫普罗宁冻干粉针注射剂，其含有作为活性成分的硫普罗宁化合物和药物可接受的载体，其中药物可接受的载体为聚乙二醇，硫普罗宁化合物与聚乙二醇载体之间的重量比是１－１０∶１。

【技术特征摘要】
1.一种治疗慢性肝病的硫普罗宁冻干粉针注射剂，其含有作为活性成分的硫普罗宁化合物和药物可接受的载体，其中药物可接受的载体为聚乙二醇，硫普罗宁化合物与聚乙二醇载体之间的重量比是1-10∶1。2.根据权利要求1的冻干粉针注射剂，其中聚乙二醇是聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。3.根据权利要求2的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁化合物与聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000的重量比是5-10∶1。4.根据权利要求3的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁化合物与聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000重量比是10∶1。5.根据权利要求4的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁化合物的含量规格是1-1000mg。6.根据权利要求5的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘全胜，夏中宁，舒军，马明，
申请(专利权)人：海南友邦福康药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]