一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法技术

本发明专利技术公开了一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，该方法主要包括以下步骤：S1、制备出壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂，将该催化剂填充到微通道反应器中；S2、两种原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为30wt.％的双氧水溶液按比例持续注入微通道反应器中持续进行氧化反应；S3、产物经微通道后，获得高产率、高对映选择性的手性(S)

【技术实现步骤摘要】
一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法。

技术介绍

[0002]胃溃疡是一种临床上发病率和复发率均较高的慢性消化系统疾病，可引发胃穿孔、胃出血、癌变等并发症。质子泵抑制剂是目前治疗消化性胃溃疡最先进的一类药物，目前国内市面上的质子泵抑制剂中，埃索美拉唑钠应用最为广泛，具有起效快、作用强、更持久等优点。奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混合物，其S旋光异构体，即是埃索美拉唑。
[0003]目前制备埃索美拉唑钠的方法主要分为包结拆分法(CN
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01087739)和不对称氧化法。包结拆分法主要是从制备的奥美拉唑中经包结拆分，或经模拟移动床色谱拆分得到埃索美拉唑，该方法不发生化学反应，仅通过分子间作用力形成，容易过柱，溶剂交换等方式达到分离的目的。但是，过柱方法限制了制备埃索美拉唑钠的产量，限制了其工业生产效益。另一种方法为不对称催化氧化法(如WO9602535，WO03/089408)，再与氢氧化钠溶液成盐制备，其关键在于制备出成本低、性能优异的催化剂，经过不对称催化获得手性单一S
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奥美拉唑，并采用各种表征手段确定产物构型及纯度。目前这种方法也有着明显的缺陷：1)手性配体使用量太大，甚至达到了化学剂量；2)采用较为昂贵的过氧化枯烯(CHP)；3)需要大量的特殊有机碱：二异丙基乙基胺，这增加了成本和操作复杂性。
[0004]将选择性氧化剂过氧化枯烯(CHP)更换成双氧水、间氯过氧化苯甲酸(m
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CPBA)，过氧化钠等，其反应液的Ee值明显降低(Ee是对映体选择性)，达不到选择性氧化成(S)
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型异构体的目的，目前报道较多的常规合成方法，具体的路线如下：
[0005][0006]如果将选择氧化后制备得到的埃索美拉唑游离碱粗产品直接用于制备出埃索美拉唑钠，按照本工艺方法，异构体在2％左右，纯度仅93％，当选用混合溶剂甲醇和异丙醚再精制，发现收率也不高，同时工艺不稳定，异构体时而除得掉，时而不能除掉，常规制备埃索美拉唑钠盐的方法虽然路线短，但实际放大操作收率低，难以对成品质量稳定性作保障，专利CN103044402B选用过氧化氢异丙苯进行手性氧化反应。手性氧化反应收率不超过85％，
还使用了强氧化剂二异丙基胺，有一定毒性。
[0007]专利CN1810803B报道了在有机溶剂中使用手性双齿配体、四异丙氧钛(Ti(O
i
Pr)4)、奥美拉咪唑硫醚、氧化剂(TBHP：叔丁基过氧化氢、CHP)反应，可得到奥美拉咪唑。该反应路径虽然不用加有机碱，但需要使用较贵的有机氧化剂、特殊配体。
[0008]现有专利报道中埃索美拉唑钠的制备方法通过一次性投料，完成一次生产，具有生产不连续、效率低等问题，制约了公司生产效益。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于克服上述技术不足，提供一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，解决现有技术中制备埃索美拉唑钠产量的技术问题。
[0010]为达到上述技术目的，本专利技术的技术方案提供一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，包括以下步骤：
[0011]一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，包括以下步骤：
[0012]S1、将壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中；
[0013]S2、将原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为25
‑
35wt％的双氧水溶液同时持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0014]S3、微通道反应器中反应完成，获得产物手性(S)
‑
奥美拉唑药物；
[0015]S4、收集产物，溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0016]S5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠；
[0017]所述壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂的通式为：
[0018][0019]式(1)中，各个*独立的表示R构型或者S构型，两个*相同；
[0020]CS为壳聚糖；
[0021]R1选自氢、烷基、芳基、芳基取代烷基；
[0022]R2选自氢原子或者烷基基团；
[0023]R3选自C1～C
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的烷基或取代的芳基；
[0024]所述原料奥美拉唑硫醚的结构式为：
[0025][0026]与传统的均相催化剂相比，一般情况下，对于同一个反应，非均相催化剂催化活性是比不上均相催化剂的。上述技术方案中所采用的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂中含有离子液体，离子液体对油相和水相均具有良好的相溶性，这就促使该催化剂与有机反应
底物和水系氧化剂均可以很好的接触。该催化剂从而降低了反应过程中的传质阻力，加速反应进行；又因为该催化剂为非均相催化剂，可以提高局部反应的浓度，从而实现比均相催化剂更高的催化活性，并可以从液相中分离回收，进行循环使用。具体的，步骤S1中，所述的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂的制作步骤包括:
[0027]a)将1
‑
乙烯基咪唑与溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体化合物：1
‑
乙烯基
‑3‑
丙酸基咪唑溴盐；
[0028]b)含有羧酸基团的双键离子液体化合物再与溶于稀酸溶液中的壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体II，其通式为：
[0029][0030]c)将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体II与手性氨基酸反应，得到壳聚糖功能化的手性氨基酸乙烯基离子液体，反应式为：
[0031][0032]d)再基于可控断裂—链转移自由基聚合法(RAFT)，以偶氮二异丁腈为链引发剂，碳硫酯作为分子量调节剂，将步骤c)得到的壳聚糖功能化的手性氨基酸乙烯基离子液体进行可控聚合，生成聚合物，其中碳硫酯具有以下通式：可控断裂—链转移自由基聚合法聚合聚合物的反应式为：
[0033][0034]e)将步骤d)得到的聚合物最后与金属钛盐络合，得到所述的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂。
[0035]上述技术方案采用来源广泛的壳聚糖为载体，利用离子液体的优越性能，天然手
性氨基酸廉价易得的特点，制备出高性能、可持续使用的催化剂。
[0036]具体的，在步骤c)中，所用到的手性氨基酸为天然手性L
‑
氨基酸。
[0037]具体的：所述的手性氨基酸选自L
‑
脯氨酸，L
‑
苯丙氨酸，L
‑
亮氨酸，L
‑
组氨酸，L
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异亮氨酸。
[0038]具体的，在步骤(e)中，所用到的金属钛盐为四异丙氧钛。
[0039]具体的，在步骤S2中，原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为25
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35wt％的双氧水溶液按比例为1：1.2持续注入微通道反应器中进行氧化反应。优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中；S2、将原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为25
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35wt％的双氧水溶液同时持续注入微通道反应器中进行氧化反应；S3、微通道反应器中反应完成，获得产物手性(S)
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奥美拉唑药物；S4、收集产物，溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；S5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠；所述壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂的通式为：式(1)中，各个*独立的表示R构型或者S构型，两个*相同；CS为壳聚糖；R1选自氢、烷基、芳基、芳基取代烷基；R2选自氢原子或者烷基基团；R3选自C1～C
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的烷基或取代的芳基；所述原料奥美拉唑硫醚的结构式为：2.根据权利要求1所述的基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，其特征在于，步骤S1中，所述的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂的制作步骤包括:a)将1
‑
乙烯基咪唑与溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体化合物：1
‑
乙烯基
‑3‑
丙酸基咪唑溴盐；b)含有羧酸基团的双键离子液体化合物再与溶于稀酸溶液中的壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体II，其通式为：c)将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体II与手性氨基酸反应，得到壳聚糖功能化的
手性氨基酸乙烯基离子液体，反应式为：d)再基于可控断裂—链转移自由基聚合法，以偶氮二异丁腈为链引发剂，碳硫酯作为分子量调节剂，将步骤c)得到的壳聚糖功能化的手性氨基酸乙烯基离子液体进行可控聚合，生成聚合物，其中碳硫酯具有以下通...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱磊，张瑶瑶，李博解，曾艺，杨三明，陈舒晗，张泽浪，赵雪，
申请(专利权)人：湖北美林药业有限公司，
类型：发明
国别省市：