2‑烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术公开了如式I结构所示的2‑烷氧基苯甲酰芳胺类化合物，其中所述R,G,X,Y,Z与发明专利技术内容中的详细描述一致。该类化合物能抑制鞘磷脂合酶活性，可用于制备治疗由于鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病的药物。本发明专利技术进一步包括如式I结构所示的化合物、其药学上可接受的盐、或以其为有效活性成分的药物组合物在预防和治疗由于鞘磷脂水平异常增加所引起疾病的药物中的应用。所述由于鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病包括动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和Ⅱ型糖尿病等代谢综合症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物化学领域，涉及2-烷氧基苯甲醜芳胺类化合物及其药物用途，具体 涉及2-烷氧基苯甲醜芳胺类化合物及其在制备銷磯脂合酶抑制剂中的用途W及在制备预 防或治疗动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和II型糖尿病的药物中的用途。
技术介绍
据报道，在我国，随着经济社会的发展和人口的老龄化，必脑血管病发病率与死亡 率近年显著增加至除肿瘤外总死因的第2位，已经成为危害人类健康的主要疾病之一。研 究显示，动脉粥样硬化（atherosclerosis,A巧是许多必脑血管疾病的主要病理基础之一， 因此，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。研究还显示，动脉粥样 硬化表现为大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，从而导致血栓形成、供血 障碍等；虽然其分子病理尚未完全阐明，但业内公认在已知的诸多因素中血脂异常是动脉 粥样硬化形成的最重要的诱导因素，并且粥瘤和动脉硬化的形成与脂质成分的异常表达 密切相关。通常，血脂异常是指脂肪代谢或转运异常导致血浆中脂质高于正常，血液粘稠 度增高，其主要表现为低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein,LDL)和极低密度脂蛋 白（verylow-densitylipoprotein,VLDL)水平升高W及高密度脂蛋白（hi曲-density lipoprotein,皿L)水平下降，因此，降低LDL和（或）升高皿L可W起到调节血脂的作用， 并且调血脂药亦成为临床上用于抗动脉粥样硬化的主要药物。 临床上常用的调血脂药主要有他汀类、贝特类、胆酸结合树脂类、烟酸等。其 中，他汀类药物通过抑制胆固醇生物合成过程中的关键酶-3-居基-3-甲基戊二醜辅 酶A还原酶（HMGCo-A还原酶），降低血浆中LDL胆固醇的水平，能减少冠必病的发病率 (Linsel-化tsclikeP,TallAR.化t.Rev.Drug.Discov, 2005, 4, 193-206)。然而，有研究表 明使用普伐他汀（pravastatin)或阿巧伐他汀（atorvastatin)强化治疗冠必患者后，LDL 胆固醇水平虽有不同程度降低，但仍然存在必血管病的高发病率（CannonCP,Braunwald E，etal.N化glJMed, 2004, 350:1495-1504)，因此，通过单独降低LDL胆固醇水平带来 的治疗效果存在一定的限度；还有研究显示他汀类药物存在着横纹肌溶解等严重的不良反 应。 随着研究的深入，有研究提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物祀标如；銷磯脂 合酶抑制剂、PPAR激动剂、胆固醇醋转移蛋白（CET巧抑制剂、输注载脂蛋白、肝脏X受体激 活剂和磯脂转移蛋白（PLT巧抑制剂等；尤其是銷磯脂（S地ingomyelin，SM)及其代谢酶在 引起脂蛋白改变的同时介导一系列细胞过程，表明其在动脉粥样硬化发生发展进程中扮演 着重要的角色。 研究表明，銷磯脂能通过多种途径诱发动脉粥样硬化；（1)抑制甘油； 醋（TG)的脂解（ParkTS,PanekI?L,etal.Atherosclerosis. 2006, 189(2):264-7 2.);似延缓致AS的脂蛋白残粒的清除（SchlittA,HojjatiMR,etal.JLipid Res. 2005, 46 (2) : 196-200.) ; (3)影响皿L介导的胆固醇逆向转运，造成胆固醇清除障碍 (SanoO'KobayashiA,etal.JLipidRes. 2007, 48 (11) :2377-84;MarmillotP,Patel S，etal.Met油olism. 2007, 56 (2) : 251-9.) ; (4)神经醜胺及SM合成或分解的相关产物是 细胞增殖、激活、调亡的调节因子，影响着动脉粥样硬化斑块的生长与稳定（Park,T.-S.; Panek,R.L.;etal.Cir州lation. 2004, 110, 3465-:3471.)。（5)富含SM的LDL具有很强的凝 聚和黏附，导致巨瞻细胞更易于在动脉壁滞留聚集而形成泡沫细胞从而促进AS(FanY，Shi S,etal.ArteriosclerΤ'虹ombVaseBiol, 2010, 30:2114-20.); 流行病学调查也显示，人类SM水平与动脉粥样硬化（A巧存在独立的相关 性，血浆SM浓度是动脉粥样硬化的独立危险因子，在评价动脉粥样硬化发展过程中 具有指标性的意义（Jiang,X.-C. ;Paultre,F.;etal.Arterioscler.T虹omb.Vase. Biol. 2000, 20, 2614-2618;ZhiqiangLi；MariaJ.Basterr；etal.Biochimicaet Bio地ysicaActa. 2005, 1735, 130 - 134.);动物实验研究已经显示对SM从头生物合成的 抑制确实能有效降低apoE-KO小鼠的血浆胆固醇及甘油Η脂水平，升高皿心胆固醇含量， 从而阻止AS病变的发展（Park,Τ.-S. ;Panek,R.L.;etal.Cir州lation. 2004, 110, 3465-3471.);因此，业内认为降低血浆中銷磯脂水平或抑制SM的合成可达到减缓或阻止动脉粥 样硬化发生发展的目的。 还有研究发现，銷磯脂合酶（S地ingomyelinsynthase,SM巧可调节神经醜胺 (ceramide)与卵磯脂（PC)合成SM，是銷磯脂从头合成途径最后一步的关键酶。进一步 的研究发现，SMS直接调控SM水平，SMS的过度表达是动脉粥样硬化病变组织中的普遍现 象，也是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一狂ian-chengJiang;化rcyPaultre;et al.Arterioscler.Thromb.VaseBiol. 2000, 20, 2614-2618;ZhiqiangLi；TirunehK.et al.BiochimicaetBio地ysicaActa, 2007, 1771, 1186 - 1194.)。动物实验显不SMS2 和 apoE双基因敲除小鼠模型的主动脉弓动脉粥样硬化斑块显著减小，头臂动脉中SM等脂 质水平显著降低，同时对小鼠的正常生理未见影响（FanY,ShiS,etal.Arterioscler. Τ'虹omb.VaseBiol, 2010, 30:2114-20.)，表明SMS催化合成SM的反应处于銷磯脂生物合成 循环的最后环节，抑制其活性引起潜在的毒副反应较小；因此，综上研究结果，业内展望，通 过抑制銷磯脂合酶降低銷磯脂水平可成为治疗动脉粥样硬化的新方法，銷磯脂合酶作为抗 动脉粥样硬化的新祀标具有潜在优越性，銷磯脂合酶抑制剂将成为新型的抗动脉粥样硬化 的治疗药物。 除此之外，有研究发现SMS2缺乏可W防止高脂饮食诱导的肥胖和膜岛素抵抗， 同时在SMS2基因敲除小鼠的肝脏中，很难观察到大的成熟的脂肪斑块，表明SMS2参与肝 脏脂肪斑块的形成且可诱导肥胖和II型糖尿病的发生（SusumuMitsutake,KotaZama,et al.JournalofBiologicalChemistry. 2011，286(32)，28本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)结构所示的2‑烷氧基苯甲酰芳胺类化合物或其药学上可接受的盐；式中，X、Y和Z选自C原子或者N原子，但X、Y和Z不可同时选自C原子；G选自苯基、取代苯基和萘基；当Y与X或者Y与Z同时选自C原子时，G选自取代苯基或者萘基。R选自H，卤素，硝基或者C1‑C4的烷氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶德泳，李亚莉，周璐，王鹏辉，楚勇，龚昊隽，黄祺，陈彦，张志宽，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31