用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物。本发明专利技术的化合物为酪氨酸激酶抑制剂。特别地，本发明专利技术的化合物可用作布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。本发明专利技术还预期化合物用于治疗通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶可治疗的状况(例如癌症、淋巴瘤、白血病和免疫性疾病)的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物本专利技术涉及化合物。更特别地，本专利技术涉及可用作激酶抑制剂的化合物，连同制备所述化合物的方法及所述化合物的用途。特别地，本专利技术涉及布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase)(BTK)的抑制剂。背景激酶为控制磷酸基团从磷酸供体基团例如ATP转移至特定底物的一类酶。蛋白激酶为激酶的子集，并且BTK为一种此类蛋白激酶。BTK为细胞质酪氨酸激酶的src-相关的Tec家族的成员。BTK在B细胞的信号通路中起关键作用，影响B细胞发育、活化、信号传导和存活。在某些恶性肿瘤中，B细胞过表达BTK。这些恶性B细胞和细胞的BTK的过表达与肿瘤细胞的增加的增殖和存活相关。BTK的抑制影响B细胞信号通路，阻止B细胞的活化并抑制恶性B细胞的生长。许多临床试验已示出BTK抑制剂对癌症是有效的。已被报道的BTK抑制剂为依鲁替尼(Ibrutinib)(PCI-32765)和CC-292。CC-292由已提交了被公布为WO2011/090760和WO2009/158571的用于蛋白激酶的申请的AvilaPharmaceuticals制造。依鲁替尼至少在US2008/0076921中被公开。关于依鲁替尼的研究已发现它具有许多不合意的药理学特征。例如，依鲁替尼溶解性差且为hERG的弱抑制剂。此外，大鼠药代动力学数据示出，依鲁替尼具有低估计吸收分数、差的生物利用度和从身体的高清除率，具有1.5小时的终末T1/2(terminalT1/2)。自首次公开依鲁替尼以来，已存在许多关于与依鲁替尼密切相关的结构的专利申请，例如，参见，WO2012/158843、WO2012/158764、WO2011/153514、WO2011/046964、US2010/0254905、US2010/0144705、US7718662、WO2008/054827和WO2008/121742。最近，WO2013/010136公开了具有与依鲁替尼相关的结构的BTK抑制剂。已知的BTK抑制剂，例如依鲁替尼，已呈现出胃肠道副作用。这些副作用已被归因于BTK抑制剂的EGFR抑制活性。因此，期望具有高BTK抑制和低EGFR抑制的BTK抑制剂以减少或避免胃肠道副作用。此类高BTK抑制和低EGFR抑制容易通过大的“倍数选择性(foldselectivity)”值来识别。因此，本专利技术的目的是提供BTK抑制剂。另外，本专利技术旨在提供具有相比于EGFR抑制对BTK抑制的高选择性的BTK抑制剂。此外，本专利技术的某些实施方案的目的是提供新的癌症治疗。特别地，本专利技术的某些实施方案的目的是提供具有比得上现有癌症治疗的活性的化合物，理想地，它们应该具有更好的活性。本专利技术的某些实施方案还旨在提供与现有技术化合物和现有疗法相比改进的溶解度。对于本专利技术的某些化合物，提供相比于已知化合物的更好的活性和更好的溶解度是特别有吸引力的。本专利技术的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法呈现出降低的细胞毒性的化合物。本专利技术的某些实施方案的另一个目的是提供在给药后具有便利的药代动力学概况和适合的作用持续时间的化合物。本专利技术的某些实施方案的另一个目的是提供其中在吸收之后药物的代谢片段或多个代谢片段为GRAS(通常认为安全)的化合物。本专利技术的某些实施方案满足以上目的中的一些或全部。公开内容概述根据本专利技术，提供了如以下公开的化合物。此外，本专利技术提供了能够抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的化合物和这些化合物在抑制BTK中的用途。根据本专利技术，提供了治疗由BTK调节的状况的方法。本专利技术提供了用于在治疗由BTK调节的状况中使用的化合物。在本专利技术的第一方面中，提供了根据式(I)的化合物：其中A为N或CRa；D为被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链为饱和的或不饱和的，并且在化学上可能的情况下，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链还可在链中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个N、O或S原子；或其中D代表被取代的或未被取代的碳环或杂环部分，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分为饱和的或不饱和的，并且所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在碳环或杂环的环中包含从3个至8个原子，其中环任选地被–NRb-取代，其中–NRb-被结合至环；并且其中，当被取代时，亚烷基链或碳环或杂环部分包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SO2Rb、和SO3Rb、-C(O)Rb以及C(O)ORb；E选自：C1-4烷基或：Y为O或NRb；X选自H、甲基或CN；L1选自键、-O-、-O(CRdRe)m-、-NRb-和-(CRdRe)m-；L2代表-NRbC(O)-；n选自0、1、2和3；m选自1、2、3和4；o选自0、1、2、3和4；Ra选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NRbRc、-CN、酰基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-SO2Rb、和-SO3Rb；Rb和Rc在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；Rd和Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；R1为选自被取代的或未被取代的碳环或杂环部分的基团，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在单个环中包含从3个至8个原子或在稠合多环环体系中包含7个至14个原子，其中，当被取代时，R1包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、-NO2、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基；R2选自H、卤素、-ORb、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、-NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb和-C(O)NRbRc；并且R3、R4、和R5独立地选自H、卤素、-ORb、-CN、-NRbRc、-CH2NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基；或R3和R4连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烯烃，且R5如以上被独立地选择；或R4和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烷基，且R3如以上被独立地选择；或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4如以上被独立地选择。在本专利技术的实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
在本专利技术的第一方面中，提供了根据式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.11 GB 1410430.11.在本发明的第一方面中，提供了根据式(I)的化合物：其中A为N或CRa；D为被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链为饱和的或不饱和的，并且在化学上可能的情况下，所述被取代的或未被取代的C1-6亚烷基链还可在所述链中包含在每次出现时被独立地选择的1个、2个或3个N、O或S原子；或其中D代表被取代的或未被取代的碳环或杂环部分，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分为饱和的或不饱和的，并且所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在所述碳环或杂环的环中包含从3个至8个原子，其中所述环任选地被–NRb-取代，其中–NRb-被结合至所述环；并且其中，当被取代时，所述亚烷基链或所述碳环或杂环部分包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SO2Rb、和SO3Rb、-C(O)Rb以及C(O)ORb；E选自：C1-4烷基或：Y为O或NRb；X选自H、甲基或CN；L1选自键、-O-、-O(CRdRe)m-、-NRb-和-(CRdRe)m-；L2代表-NRbC(O)-；n选自1、2和3；m选自1、2、3和4；o选自0、1、2、3和4；Ra选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NRbRc、-CN、酰基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-SO2Rb、和-SO3Rb；Rb和Rc在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；Rd和Re在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；R1为选自被取代的或未被取代的碳环或杂环部分的基团，所述被取代的或未被取代的碳环或杂环部分在单个环中包含从3个至8个原子或在稠合多环环体系中包含7个至14个原子，其中，当被取代时，R1包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个至5个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、-NO2、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基；R2选自H、卤素、-ORb、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、-NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb和-C(O)NRbRc；并且R3、R4、和R5独立地选自H、卤素、-ORb、-CN、-NRbRc、-CH2NRbRc、-CO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRbRc、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被C3-8环烷基取代的C1-6烷基、被C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基；或R3和R4连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烯烃，且R5如以上被独立地选择；或R4和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C3-8环烷基，且R3如以上被独立地选择；或R3和R5连同它们被附接到的碳原子一起形成C-C三键，且R4如以上被独立地选择。2.如权利要求1所述的化合物，其中A为CRa且Ra为H、氟、氯或C1-4卤代烷基，优选地为H。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1可以是被取代或未被取代的：C3-8环烷基(任选地C3或C5-7环烷基)、C6-14芳基(任选地C6C9、或C10芳基)或C5-14杂芳基(任选地C5、C6或C10杂芳基)，其中，所述C3-8环烷基可以是饱和的或不饱和的，当被取代时，R1可包含在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个、2个或3个取代基：卤素、-ORb、-SRb、-NRbRc、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rb、SO3Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc以及任选地被1个或2个卤素原子取代的芳基。4.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1可以是未被取代的苯基或被在每次出现时独立地选自包括以下的组的1个、2个或3个取代基取代的苯基：卤素、-ORb、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中Rb选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，优选地，所述取代基独立地选自氟、氯、甲氧基、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、乙氧基或-OCF3。5.如任一前述权利要求所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·考尔德，尼古拉斯·E·S·格伊索特，
申请(专利权)人：莱德克斯制药公共有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB