抗菌化合物制造技术

一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或N‑氧化物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌化合物本专利技术涉及包含三环环体系的抗菌和抗分枝杆菌药物化合物。其还涉及抗菌药物化合物的药物制剂。其还涉及衍生物在治疗细菌感染中的用途以及治疗细菌感染的方法。本专利技术还涉及能够治疗当前使用现有的药物化合物难以治疗的细菌感染例如由耐药性细菌或耐药性分枝杆菌的品系引起的细菌感染的抗菌药物化合物。许多人将越来越多地出现的细菌对抗生素的耐药性视为对人类未来的健康和幸福的最严重的威胁之一。多药耐药性在某些病原体中已经变得普遍，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)和绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)。这些之中，金黄色葡萄球菌，革兰氏阳性细菌，由于其效力及其适应环境条件的能力，是最受关注的。MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，methicillinresistantStaphylococcusaureus)可能是最众所周知的耐药品系并且已经达到流行的比例。特别关注的是‘社区获得性(communityacquired)’感染的发生，即没有先前的医院暴露的受试者中出现的感染。除了诸如甲氧西林的β-内酰胺抗生素，许多MRSA的品系也是耐氟喹诺酮抗生素的。虽然较不普遍的，但耐抗生素的革兰氏阴性品系，例如大肠杆菌NDM-1(EscherichiacoliNDM-1)(新德里金属-β-内酰胺酶(NewDelhimetallo-β-lactamase))变种或具有相同的变种的肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)，也是很难以治疗的。常常，仅昂贵的抗生素例如万古霉素和粘菌素是针对这些品系有效的。一个特定的领域是抗菌耐药性(antibacterialresistance)在淋病的治疗中造成问题。淋病是由革兰氏阴性细菌淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)引起的人类性传播感染(STI)，该淋病奈瑟菌是奈瑟菌属(genusNeisseria)的物种，其还包括是脑膜炎的病因之一的病原体脑膜炎双球菌(N.meningitidis)。淋病是重要的全球公共卫生问题。在2008年，估计总共有1.06亿的淋病奈瑟菌感染的新病例(所选择的可治愈性传播感染的全球发病率和患病率(GlobalIncidenceandPrevalenceofSelectedCurableSexuallyTransmittedInfections)-2008，世界卫生组织)。其是在美国的第二最普遍报告的传染病。根据美国疾病控制与预防中心(CentersforDiseaseControlandPrevention)(CDC)，估计在美国每年有820,000例淋球菌感染(AntibioticResistanceThreatsintheUnitedStates,2013,美国疾病控制与预防中心)。贯穿二十世纪和二十一世纪，淋病已经采用一系列的抗生素来治疗。磺胺类药是用于治疗淋病的第一类抗生素，然后是青霉素、四环素和大观霉素。在每种情况下，由淋病奈瑟菌形成的对这些药物的耐性导致它们的使用被中止。氟喹诺酮抗生素环丙沙星和氧氟沙星在历史上也被推荐用于治疗淋病。然而，到2007年为止，氟喹诺酮耐药率已经达到淋球菌分离物的15％并且它们的使用被放弃。当前的治疗推荐包括与阿奇霉素或强力霉素组合的头孢菌素类抗生素头孢克肟或头孢曲松。近年来已经出现了对头孢克肟和头孢曲松的耐性。CDC估计，在美国，每年820,000例淋球菌感染中的约246,000例是耐药性的(AntibioticResistanceThreatsintheUnitedStates,2013,美国疾病控制与预防中心)。淋病奈瑟菌已经逐步形成多种分子耐药机制以克服抗生素的抑制作用。实例包括：i)在编码二氢蝶酸合酶的foIP基因中的改变，该二氢蝶酸合酶是磺胺类药的靶标；ii)带有blaTEM-1基因的、编码TEM-1-型β-内酰胺酶的质粒；iii)在核糖体靶标的结合四环素和结合大观霉素的区域中的单核苷酸多态性；和iv)在对于由氟喹诺酮类所靶向的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV的亚基编码的gyrA和parC基因中的突变。其中耐药性和多药耐药性的发展是特别受关注的另外的疾病是TB。从17世纪至20世纪早期，TB是最常见的死亡原因之一，特别是在城市贫民中。经过20世纪中期，有效的治疗和疫苗的发展导致由该疾病引起的死亡数目的急剧减少。TB通常由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起。分枝杆菌是需氧细菌并且，因此，结核感染最经常地在肺中形成(肺结核)，尽管情况不总是这样。分枝杆菌没有外部细胞膜并且因此，它们常常被归类为革兰氏阳性细菌，尽管它们在许多方面是非典型的。它们具有独特的细胞壁，细胞壁提供了针对严苛条件(例如酸性、氧化性)的保护，并且还提供了针对很多抗生素的天然保护。其他抗生素，例如β-内酰胺类，由于化合物在分枝杆菌中的固有活性而针对TB是无活性的。因此，药物分子可以具有针对其他细菌品系的优良的活性但不具有针对野生型TB的活性。许多TB特异性的抗生素已被开发，例如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，并且这些通常组合使用。遗憾地，现在有越来越多的多药耐药性的TB(MDR-TB)的发生。MDR-TB常常在对TB的治疗已被中断时产生。MDR-TB是通常用于指已对异烟肼和利福平形成耐药性的TB的术语。MDR-TB还可以对氟喹诺酮类是耐药性的并且还对所谓的‘二线’可注射的抗TB药：卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星，是耐药性的，其中这样的耐药性再次地通常由于治疗方案的中断而形成。在TB的品系对异烟肼和利福平以及一种氟喹诺酮和一种可注射的抗TB药物是耐药性的情况下，其被认为是广泛耐药性的(XDR-TB)。MDR-TB和XDR-TB常常存在于先前已针对TB被治疗过的人中，但这些形式的TB正好与野生型TB一样是传染性的并且在世界范围内的MDR-TB和XDR-TB的发生率是渐增的。根据2013世界卫生组织报告，由XDR-TB引起的感染在那时已经在84个不同的国家中被确认。甚至存在对针对它们测试的所有药物是耐药性的TB的品系(所谓的‘完全耐药性结核病’，TDR-TB)的某些报告。通常用于治疗耐药性感染的‘二线’抗TB药物和其他抗生素可能具有不利的副作用。氟喹诺酮抗菌家族是合成的宽谱抗生素。它们起初被引入以治疗革兰氏阴性细菌感染，但还用于治疗革兰氏阳性品系。关于现有的氟喹诺酮类的一个问题可能是由于氟喹诺酮的使用而有时可能发生的不利副作用。通常，常见的副作用是温和的至中等的，但有时出现更严重的不良作用。出现并且使用氟喹诺酮类比使用其他抗生素药物类别更经常出现的严重的副作用中的某些包括中枢神经系统(CNS)毒性和心脏毒性。在急性过量用药的情况下，可能存在肾衰竭和癫痫。尽管在本领域中已知有用于多种不同的感染的许多不同的抗生素，但持续存在对提供能够以可靠的方式提供有效治疗的抗生素的需求。此外，仍存在对能够避免或减少与已知的抗生素相关联的副作用的抗生素药物的需求。本专利技术的某些实施方案的目的是提供新的抗生素。特别地，本专利技术的某些实施方案的目的是提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或N‑氧化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.10 GB 1406486.91.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：其中X1独立地选自：N和CR5；X2独立地选自：N和CR2；＝A独立地选自：＝O、＝S、＝NR6和＝NOR6；Y1和Y2各自独立地选自C和N；Z1、Z2和Z3各自独立地选自O、S、S(O)、S(O)2、NR11、CR12和C＝W；其中W选自O、S或NR6；条件是，如果Z1、Z2和Z3都不是C＝W，则由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环包含两个内环双键并且，如果Z1、Z2和Z3中的一个是C＝W，则由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环包含单个内环双键；并且进一步的条件是，Z1、Z2、Z3、Y1和Y2中的至少一个是O、S、N或NR11；R1独立地选自：H、F、NR6R7、NR6NR6R7和C1-C4-烷基；R2独立地选自：H、C1-C4烷基和卤素；R3独立地选自：-(CR8R8)n-3-10杂环烷基、-(CR8R8)n-芳基、-(CR8R8)n-杂芳基、和-(CR8R8)n-C3-C10环烷基；其中芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选地被1个、2个或3个R15基团取代；其中R15在每次出现时独立地选自：氧代、＝NR6、＝NOR6、3-5-杂环烷基、卤素、硝基、氰基、NR6R7、NR6S(O)2R6、NR6CONR6R6、NR6CO2R6、OR6；SR6、SOR6、SO3R6、SO2R6、SO2NR6R6、CO2R6、C(O)R6、CONR6R6、C(O)NR6CR6R6C(O)OR6、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR6R6OR6、CR6R6NR7R6、和＝CR6CR6R6NR7R6；R4独立地选自：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-(CR8R8)n-C3-C6环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6杂环烷基、-(CR8R8)n-C3-C6卤代环烷基、-(CR8R8)n-苯基和-(CR8R8)n-杂芳基；R5独立地选自：H、O-C1-C8烷基、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、O-C1-C8卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6卤代环烷基；或R4和R5一起形成形式-(CR8R8)r-W1-(CR8R8)s-W2-(CR8R8)t-的亚烷基或亚杂烷基链，并且所述亚烷基或亚杂烷基链在其相应的末端处被分别附接至对于R4和R5的取代点；其中W1和W2各自独立地选自：键、O、S和NR9；其中r、s和t各自独立地是选自0、1和2的整数并且其中r、s、t、W1和W2的定义被选择使得所述亚烷基或亚杂烷基链的总长度是2个、3个或4个原子；R6、R9和R13在每次出现时独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R7和R14在每次出现时各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、S(O)2-C1-C4烷基、C(O)-C1-C4烷基、C(O)-O-C1-C4烷基和CH2-苯基；R8在每次出现时独立地选自：H、Me、CF3和F；在R11所附接至的氮具有与其在由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环中的相邻原子中的一个的形式双键的情况下，R11不存在；或，在R11所附接至的氮经由形式单键被附接至其在由Z1、Z2、Z3、Y1和Y2形成的环中的相邻原子中的两者的情况下，R11独立地选自：H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R12可以在每次出现时独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、NR13R14、NR13S(O)2R13、NR13CONR13R13、NR13CO2R13、OR13；SR13、SOR13、SO3R13、SO2R13、SO2NR13R13、CO2R13、C(O)R13、CONR13R13、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4卤代烷基、CR13R13OR13、CR13R13OC(O)R13和CR13R13NR13R14；并且n在每次出现时是独立地选自0、1、2和3的整数；并且其中前述的芳基、杂芳基、C3-C10杂环烷基或C3-C10环烷基中的每个是单环或双环的；并且在R1、R2、R4、R6、R7、R9和R15基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)或杂芳基的情况下，这些基团在化学上可能的情况下任选地被1个至5个取代基取代，所述1个至5个取代基在每次出现时各自...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·拉特克利夫，安东尼·赫胥黎，大卫·莱思，加里·努南，拉尔夫·柯克，马里奥·乌奥西斯马丁，尼尔·斯托克斯，
申请(专利权)人：莱德克斯制药公共有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB