构象限制的PI3K和mTOR抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)和(II)的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和雷帕霉素的哺乳动物靶蛋白(mTOR)抑制剂化合物，其为构象受限的且其中取代基的含义在说明书中列出。优选化合物为其中X为氧，R1为吗啉基且R2为取代的苯基或杂芳基的化合物。这些化合物可单独或与其它治疗剂组合用于治疗由脂质激酶介导的紊乱，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及作为治疗剂的新的吗啉基-二氢吡咯并-嘧啶和相关的化合物和可用于调节细胞活性如信号转导、增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和细胞因子分泌的诊断探针。本专利技术的化合物调节激酶活性，特别是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、雷帕霉素的哺乳动物靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶活性。专利技术背景蛋白激酶参与响应于细胞外介质或刺激(包括生长因子、细胞因子或趋化因子)而控制细胞的活化、生长、分化、存活和迁移的信号传导事件。在一般情况下，这些激酶分为两类，优先磷酸化酪氨酸残基的那些和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体(例如表皮生长因子受体(EGFR))和胞质非受体激酶(包括Src家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶)。在许多疾病中涉及不适当的高蛋白激酶活性，包括癌症、代谢性疾病、免疫性疾病和炎性疾病。这可以通过由于酶的突变、过表达或不适当激活引起的控制机制的失效而直接或间接造成。蛋白质酪氨酸激酶-受体酪氨酸激酶和非受体激酶-对于免疫系统细胞的活化和增殖是至关重要的。在肥大细胞、T细胞和B细胞的免疫受体活化时最早可检测的事件包括非受体酪氨酸激酶的刺激。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在早期被鉴定为与病毒致癌基因相关的脂质激酶[Whitman等人，Nature315:239-242(1985)]，且在过去的20年中，已经进一步证实癌症和PI3K之间的关联[Wymann等人，Curr.Opin.CellBiol.17:141-149(2005)]。PI3K一直被认为调节广范的细胞活动，并且对生长和代谢控制至关重要。靶向PI3K途径的遗传改变小鼠以及对人类遗传性疾病如考登氏综合征、结节性硬化症、共济失调毛细血管扩张、X-连锁的肌小管性肌病和Charcot-Marie-Tooth神经病的阐明已经对磷酸己醇信号传导的细胞和全身作用提供了进一步的深入了解。磷酸肌醇水平的失调和特别是I类PI3K的产物Ptdln(3,4,5)P3参与癌症、慢性炎症、变态反应、代谢性疾病、糖尿病和心血管疾病的疾病发生。PI3K是磷酸化磷酸肌醇的肌醇环的3'-OH位置的酶家族。根据结构特征和体外脂质底物特异性将它们划分为三类[Marone等人,BiochimicaetBiophysicaActa1784:159-185(2008)]。I类PI3K形成异源二聚体，它由四个密切相关的约110kDa的催化亚基之一与属于两个不同家族的相关调节亚基组成。在体外它们能够将Ptdlns转化为Ptdlns-3-P，将Ptdlns-4-P转化为Ptdlns(3,4)P2和将Ptdlns(4,5)P2转化为Ptdlns(3,4,5)P3，但是体内底物是Ptdlns(4,5)P2[Cantley等人,Science296:1655-1657(2002)]。I类PI3K由多种多样的细胞表面受体活化，包括生长因子受体以及G蛋白偶联受体。II类PI3K能够在体外能够磷酸化Ptdlns和Ptdlns-4-P，但它们的相关体内底物仍在研究中。这一大(170-200kDa)酶类有三个成员，全部以C端C2同源结构域为特征。迄今还没有鉴别出用于II类PI3K的衔接分子。III类PI3K只能够磷酸化Ptdlns，且因此只生成Ptdlns-3-P。这个类的单一成员是Vps34，其中酿酒酵母(S.cerevisiae)Vps34p(空泡蛋白分选突变体34蛋白)为原型，并已被证明在新合成的蛋白质从高尔基体转运至酵母液泡中发挥重要作用，酵母液泡是相当于哺乳动物的溶酶体的一种细胞器[Schu等人,Science260:88-91(1993)]。磷酸肌醇4-激酶(PI4K)磷酸化Ptdlns的肌醇环的4'-OH位置，并由此产生Ptdlns-4-P。此脂质然后可以被Ptdlns-4-P5-激酶进一步磷酸化以产生Ptdlns(4,5)P2，其是在质膜处磷脂酶C和PI3K信号传导的主要来源。四种PI4K同工型是已知的：PI4KIIα和β及PI4KIIIα和β。PI4KIII与PI3K最密切相关。PI3K相关蛋白的类(被称为IV类PI3K)由具有类似于PI3K和PI4K的催化核心的高分子量酶组成，并包括雷帕霉素的靶蛋白(mTOR，也称为FRAP)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PKcs)、共济失调毛细血管扩张症突变基因产物(ATM)，共济失调毛细血管扩张症相关(ATR)、SMG-1和转化/转录结构域相关蛋白(TRRAP)。前五个成员是参与细胞生长控制和基因组/转录监控的活性蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶[Marone等人,BiochimicaetBiophysicaActa1784:159-185(2008)]。DNA-PKcs、ATM、ATR和SMG-1参与DNA损伤的反应。唯一不参与DNA损伤的活性激酶是mTOR，其通过生长因子和营养供应调节，并协调蛋白质合成、细胞生长和增殖。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)复合物1和将生长因子信号传导(通过PI3K/PKB和Ras/MAPK级联)、能量状态(LKB1和AMPK)和营养物检测整合在一起。TOR通过磷酸化结节性硬化症(TSC)中的负调节子TSC2的PKB/Akt进行正调节，导致GTP酶Rheb和mTOR的活化。平行地，mTOR刺激核糖体蛋白的翻译，并因此刺激经由该活化的核糖体生物发生[Wullschleger等人，Cell124:471(2006)]。雷帕霉素及其衍生物RAD001和CCI-779结合FKBP12，且该复合物高度选择性地阻断mTOR复合物1(mTORC1)活性。使用雷帕霉素和衍生物开始了各种临床试验，大多数是在具有表现出PI3K信号传导升高和高活性mTOR的肿瘤的患者中。PI3K途径是控制细胞生长、增殖、存活以及细胞迁移的关键的信号转导级联。PI3K由多种多样的不同刺激(包括生长因子、炎症介质、激素、神经递质及免疫球蛋白和抗原)激活[Wymann等人,TrendsPharmacol.Sci.24:366-376(2003)]。IA类PI3K同工型PI3Kα、β、δ均结合p85/p55/p50调节亚基之一，其全部都携带以高亲和力结合磷酸化的Tyr-X-X-Met基序的两个SH2结构域。这些基序存在于活化的生长因子受体、它们的底物和许多衔接蛋白中。如上所述，PI3K/PKB信号传导级联的活化对细胞生长、存活和增殖产生积极影响。PI3K信号传导的组成型上调可以对细胞产生有害影响，导致不受控制的增殖、增强的迁移和非粘附依赖性的生长。这些事件不但有利于恶性肿瘤的形成，而且有利于炎症和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)和(II)的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中R1是X和Y独立地选自C(R8)2、O、S、SO、SO2和NR7；R3x、R3y、R3z、R3p和R4独立地选自氢、D、F、Cl、Br、I、C1‑C12烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C1‑C12亚烷基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、‑(C1‑C12亚烷基)‑C(＝O)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、‑(C1‑C12亚烷基)‑(C6‑C20芳基)和–(C1‑C12亚烷基)‑(具有5‑20个环原子的杂芳基)、‑C(C1‑C6烷基)2NR5R6、‑(CR8R9)tNR5R6、–(CR8R9)nNR7C(＝Z)R8、(CR8R9)nNR7S(O)2R5、‑CH(OR5)R6、‑(CR8R9)nOR5、‑(CR8R9)nS(O)2R5、‑(CR8R9)nS(O)2NR5R6、‑C(＝Z)R5、‑C(＝Z)OR5、C(＝Z)NR5R6、‑C(＝Z)NR7OR5、‑C(＝O)NR7S(O)2R5、‑C(＝O)NR7(CR8R9)mNR5R6、‑NO2、‑NHR7、‑NR7C(＝Z)R5、‑NR7C(＝Z)OR5、‑NR7C(＝Z)NR5R6、‑NR7S(O)2R5、‑NR7SO2NR5R6、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R6、‑SC(＝Z)R5、‑SC(＝Z)OR5、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基、C6‑C20芳基、和C1‑C＝NR7、OR5、‑OC(＝Z)R5、‑OC(＝Z)OR5、‑OC(＝Z)NR5R6、以及‑OS(O)2(OR5)；R4x、R4y、R4z和R4p独立地选自氢、D、F、Cl、Br、I、C1‑C12烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基，或者R4x、R4y、R4z和R4p的一个或两个是两个偕取代基甲基且其它的是氢，或者R4x与R4p、或R4y与R4z一起形成环状的五元或六元碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，或者R4x和R4y一起形成桥接的亚乙基或亚甲基，R4p和R4z一起形成桥接的亚乙基或亚甲基，或R4y和R4p一起形成桥接的亚乙基或亚甲基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自下组的一个或多个取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、氧代、‑C(＝Z)R5、‑C(＝Z)OR5、‑C(＝Z)NR5R6、‑(CR8R9)nNR5R6、‑(CR8R9)nC(＝Z)NR5R6、‑(CR8R9)nC(＝Z)OR5、‑(CR8R9)nNR7SO2R5、‑(CR8R9)nOR5、‑(CR8R9)nR5、‑(CR8R9)nSO2R5、‑NR5R6、‑NR7C(＝Z)R5、‑NR7C(＝Z)OR5、‑NR7C(＝Z)NR5R6、‑NR7SO2R5、‑OP(OR5)(OR6)、SR5、‑S(O)R5、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R6、‑S(O)(OR5)、‑S(O)2(OR5)、‑SC(＝Z)R5、‑SC(＝Z)OR5、‑SC(＝Z)NR5R6、任选地取代的C1‑C12烷基、任选地取代的C2‑C8烯基、任选地取代的C2‑C8炔基、任选地取代的C3‑C12碳环基、任选地取代的C2‑C20杂环基、任选地取代的C6‑C20芳基、和任选地取代的C1‑C20杂芳基；R5、R6和R7独立地选自：H、D、C1‑C12烷基、C2‑C8烯基、C3‑C8炔基、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基、C6‑C20芳基、和C1‑C20杂芳基，或者R5和R6与其连接的氮一起形成C3‑C20杂环，该任选地含有选自N、O或S的一个或多个额外的环原子，其中所述杂环任选地被独立选自下组的一个或多个基团取代：氧代、CF3、F、Cl、Br、I、C1‑C12烷基、C2‑C8烯基、C2‑C8炔基、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基、C6‑C20芳基和C1‑C20杂芳基；R8和R9独立地选自H、D、C1‑C12烷基和‑(CH2)n‑芳基，或R8和R9与其连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3‑C12碳环；m是0、1、2、3、4、5或6；n是1、2、3、4、5或6；t是2、3、4、5或6；且R2独立地选自单环或双环芳基或杂芳基，其具有选自O、N、S的1‑6个杂原子，具有选自以下的1‑4个取代基：C1‑C4烷基、D、F、Cl、Br、I、‑OR5、‑COOH、COOR5、‑CONR5R6、‑SO2NR5R6、CN、CF3、CHF2、CFH2、OCF3、OCOR5、NR7COR5、NR7SO2R5、NR5R6、SO2R5、SOR5和SR5。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.04 EP 13187386.11.式(I)和(II)的化合物，
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中
R1是
X和Y独立地选自C(R8)2、O、S、SO、SO2和NR7；
R3x、R3y、R3z、R3p和R4独立地选自氢、D、F、Cl、Br、I、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-
(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和–(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-C(C1-C6烷基)2NR5R6、-(CR8R9)tNR5R6、–(CR8R9)
nNR7C(＝Z)R8、(CR8R9)nNR7S(O)2R5、-CH(OR5)R6、-(CR8R9)nOR5、-(CR8R9)nS(O)2R5、-(CR8R9)nS
(O)2NR5R6、-C(＝Z)R5、-C(＝Z)OR5、C(＝Z)NR5R6、-C(＝Z)NR7OR5、-C(＝O)NR7S(O)2R5、-C(＝
O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NO2、-NHR7、-NR7C(＝Z)R5、-NR7C(＝Z)OR5、-NR7C(＝Z)NR5R6、-NR7S(O)
2R5、-NR7SO2NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(＝Z)R5、-SC(＝Z)OR5、C3-C12碳环基、C2-C20杂
环基、C6-C20芳基、和C1-C＝NR7、OR5、-OC(＝Z)R5、-OC(＝Z)OR5、-OC(＝Z)NR5R6、以及-OS(O)2(OR5)；
R4x、R4y、R4z和R4p独立地选自氢、D、F、Cl、Br、I、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，或者
R4x、R4y、R4z和R4p的一个或两个是两个偕取代基甲基且其它的是氢，或者R4x与R4p、或R4y与R4z一起形成环状的五元或六元碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，或者R4x和R4y一起形成桥接
的亚乙基或亚甲基，R4p和R4z一起形成桥接的亚乙基或亚甲基，或R4y和R4p一起形成桥接的亚
乙基或亚甲基；
其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自下组的
一个或多个取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、氧代、-C(＝Z)R5、-C(＝Z)OR5、-C(＝Z)
NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nC(＝Z)NR5R6、-(CR8R9)nC(＝Z)OR5、-(CR8R9)nNR7SO2R5、-
(CR8R9)nOR5、-(CR8R9)nR5、-(CR8R9)nSO2R5、-NR5R6、-NR7C(＝Z)R5、-NR7C(＝Z)OR5、-NR7C(＝Z)
NR5R6、-NR7SO2R5、-OP(OR5)(OR6)、SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(＝Z)R5、-SC(＝Z)OR5、-SC(＝Z)NR5R6、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的
C2-C8烯基、任选地取代的C2-C8炔基、任选地取代的C3-C12碳环基、任选地取代的C2-C20杂环
基、任选地取代的C6-C20芳基、和任选地取代的C1-C20杂芳基；
R5、R6和R7独立地选自：H、D、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环
基、C6-C20芳基、和C1-C20杂芳基，或者R5和R6与其连接的氮一起形成C3-C20杂环，该任选地含
有选自N、O或S的一个或多个额外的环原子，其中所述杂环任选地被独立选自下组的一个或
多个基团取代：氧代、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R8和R9独立地选自H、D、C1-C12烷基和-(CH2)n-芳基，或R8和R9与其连接的原子一起形成
饱和或部分不饱和的C3-C12碳环；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是1、2、3、4、5或6；
t是2、3、4、5或6；且
R2独立地选自单环或双环芳基或杂芳基，其具有选自O、N、S的1-6个杂原子，具有选自以
下的1-4个取代基：C1-C4烷基、D、F、Cl、Br、I、-OR5、-COOH、COOR5、-CONR5R6、-SO2NR5R6、CN、
CF3、CHF2、CFH2、OCF3、OCOR5、NR7COR5、NR7SO2R5、NR5R6、SO2R5、SOR5和SR5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是：
其中虚线表示R2的连接点，氨基官能团可进一步被C1-C8-酰基、氧羰基或氨基羰基取
代，且其它取代基具有权利要求1所述含义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是：
其中虚线表示R2的连接点，氨基官能团可进一步被C1-C8-酰基、氧羰基或氨基羰基取
代，且其它取代基具有权利要求1所述含义。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是：
其进一步任选地被独立地选自下组的一个或多个基团取代：D、F、Cl、Br、I、-CH3、-
CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-
CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)
2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-
COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-
NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、＝O、-
OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)
CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2和-CH2S(O)2CH3；
其中虚线表示R1的连接点，且其它取代基具有权利要求1、2或3中所述的含义。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是：
其中虚线表示R1的连接点，且其它取代基具有权利要求1、2或3中所述的含义。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是吗啉基；且其它取代基具有权利
要求1、2或3中所述的含义。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X为O或S。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3x、R3y、R3z和R3p为H。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1是
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)和(Ib)，
其中取代基如权利要求1-9中所定义，
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其具有式(IIa)和式(IIb)，
其中取代基如权利要求1-9中所定义，
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自下组：
-(R)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(R)-4-甲基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(R)-4-氯代-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(R)-2-氨基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)异烟腈；
-(R)-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,
1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(R)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
-(R)-4-环丙基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(R)-4-乙基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(R)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(R)-4-甲基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(R)-4-氯代-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(R)-2-氨基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-4-甲腈；
-(R)-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,
1-c][1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(R)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
-(R)-4-环丙基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(R)-4-乙基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(S)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(S)-4-甲基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(S)-4-氯代-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(S)-2-氨基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)异烟腈；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,
1-c][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(S)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
-(S)-4-环丙基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(S)-4-乙基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2-胺；
-(S)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(S)-4-甲基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(S)-4-氯代-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(S)-2-氨基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-4-甲腈；
-(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,
1-c][1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
-(S)-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
-(S)-4-环丙基-5-(4-吗啉代-5a,6,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-2-基)嘧啶-2-胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·克米尔贾诺维克，P·赫贝森，E·杰克森，F·贝奥非尔斯，T·伯纳克，M·威曼，
申请(专利权)人：巴塞尔大学，皮奎尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH