一种帕金森疾病药物片段的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种帕金森疾病药物‑甲磺酸溴隐亭关键中间体的制备方法，属于医药化工领域。与现有技术相比，本发明专利技术首次用R‑构型的手性羟基酯与内酰胺片段经协同的酰胺化及半缩醛缩合反应。避免了以前方法分步酰胺化和缩合过程。由于羧酸降解的反应也在缩合前先行实施，减少了两个片段缩合后再降解的步骤，提高了总收率；而手性羟基酯的拆分则使用更加经济的左氨基物，使得制备成本进一步的降低。从而为甲磺酸溴隐亭的工业化路线提供了更好、更经济的实施路线。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工，更具体地讲，对酰胺结构的两个位点进行协同反应，生成半缩醛和内酰胺结构，即甲磺酸溴隐亭的关键片段。应用于该药物的生产制备过程。
技术介绍
随着老龄化社会的来临，老年疾病呈现不断增长的态势，而帕金森疾病的治疗和用药在统计中增长尤为突出。甲磺酸溴隐亭对于治疗帕金森疾病有独特的优势，但是由于该药物结构复杂，生产工艺繁琐，成本高昂，目前仅有诺华的进口药物在国内市场。因此对该药物进行深入研究具有很好的市场和社会价值。此外，甲磺酸溴隐亭还有其他适应症，诸如内分泌系统疾病：泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症高泌乳素瘤，肢端肥大症，抑制生理性泌乳，良性乳腺疾病：乳腺疾病相关性乳腺疼痛。神经系统疾病：用于各期自发性和脑炎后所致帕金森病的单独治疗，或与其他抗帕金森病药物联合使用。甲磺酸溴隐亭的结构分两个片段，其中一个吲哚片段A是从生物法获得的麦角碱化合物，另一个内酰胺片段B则是合成实现。调研文献，内酰胺片段B的合成，典型有两条实施路线，其一(Org.Biomol.Chem.，2009：3156)为N-保护基-脯氨酸甲酯与亮氨酸甲酯经酰胺化，脱保护，加热环合三步得到化合物IV；其二(Bioorg&Med.，Chem.2012：2002)为N-保护基-亮氨酸甲酯与脯氨酸甲酯经酰胺化，脱保护，加热环合三步得到IV，两个路线收率相当，所用原料均为相似的氨基酸衍生物，成本也接近。接下来文献(Helv.Chem.Acta.，2005：1344)报道均是从IV开始，与制备获得的手性酸I，经酰氯缩合，水解，降解三步得到甲磺酸溴隐亭的关键片段化合物V，如下所示。但该过程所需要的手性酸I是通过拆分剂右氨基物(CAS：2964-48-9)成盐拆分而来，而右氨基物的价格较左氨基物(CAS：716-61-0)贵30％以上，使得手性酸I的生产成本高企。对于甲磺酸溴隐亭的工业化不利。
技术实现思路
比较研究方案，发现对IV的酰胺化困难，使得目前路线均将I制成酰氯后与IV进行酰胺化。其原因在于IV的胺本身是个酰胺的胺，其碱性弱，再次酰胺化的收率不高。值得注意的是化合物IV中参加反应的酰胺键的酰基后来与醇反应为半缩醛，其自身酰胺的胺变为仲胺N，其成酰胺的活性更高，可以与酯在加热的情况下生成酰胺。因此我们考虑脱除III的氧上保护基(G1)后，氧缩合、酯的酰胺化两个化学过程以协同方式实现，如下所示。而氨基酸衍生物III的制备，参考文献同样的方法，从丙二酸二乙酯的衍生物开始经过拆分、霍夫曼降解制得，并且所得到III的构型所需要的拆分剂是相对便宜的左氨基物(CAS：716-61-0)，这样使得制备III的成本相对于I来得便宜。本专利技术的目的旨在提出了新的合成甲磺酸溴隐亭关键中间体的合成路线，本方法提出的路线，收率较之前文献方法提高约30-40％，同时使用了更易获得的手性化合物做为原料，本路线实施后的生产成本降低50％以上，具有显著的市场和社会价值。具体实施方式本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。实施例1：步骤1：S-2-苄氧基-2-异丙基丙二酸单乙酯的制备(拆分)：2-苄氧基-2-异丙基丙二酸单乙酯(15g，53.4mmol)溶于乙醇(45ml)，加入左氨基物(10.1g，53.4mmol)的乙醇(45ml)溶液。室温搅拌30分钟，静止，置冰箱中(约3℃)保温过夜。次日过滤，所得固体以少许乙醇淋洗。抽干。将所得固体(9.3g)分散溶于热水(75ml)中，以稀盐酸(3N)，调节溶液PH至2-3。于室温保持2小时，过滤，水淋洗，石油醚淋洗，抽干。转移至托盘，烘干，得到S-2-苄氧基-2-异丙基丙二酸单乙酯6.2g备用。步骤2：R-2-苄氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯的制备(霍夫曼降解)：将S-2-苄氧基-2-异丙基丙二酸单乙酯(5g，17.8mmol)，溶于DMF(20ml)，室温下，分批加入醋酸碘苯(PhI(OAc)2，6.3g)，毕，加热至50℃反应2小时，TLC检测反应结束，降温至室温，加入Boc2O(4.1g，6ml的乙酸乙酯溶液)，继续室温搅拌3小时，TLC检测反应结束。在上述溶液中缓慢加入冰水100ml，搅拌过夜，析出固体。过滤，所得固体以乙酸乙酯(40ml)溶解，分水，硫酸钠干燥3小时。浓缩，得到R-2-苄氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(4.83g，收率77％)步骤3：甲磺酸溴隐亭关键中间体V的制备R-2-苄氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(1g，2.8mmol)，溶于乙酸乙酯(10ml)，依次加入内酰胺片段IV(0.6g，2.8mmol)，三乙胺(0.5ml)，研细的3A分子筛(0.2g)，Pd/C(10％，0.1g)，密闭，置换通入氢气，控温在25-35℃，反应10小时。过滤除去Pd/C，少许乙酸乙酯淋洗，所得乙酸乙酯溶液，依次用氯化铵饱和溶液(2*5ml)，水(1*5ml)，饱和食盐水(1*5ml)洗。硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆固化，过滤，所得固体，以乙酸乙酯结晶得到V(0.83g，收率70％)。1HNMR(CDCl3，300M)：8.1ppm(s，1H)，4.6ppm(m，1H)，4.3ppm(m，1H)，3.3ppm(m，2H)，3.1(m，1H)，1.7-2.1ppm(m，7H)，1.3ppm(s，9H)，1.0-1.2ppm(dd，dd，12H)HRMS：425.2533(C21H35N3O6)实施例2：步骤1和步骤2，见实施例1.步骤3：甲磺酸溴隐亭关键中间体V的制备R-2-苄氧基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯(1g，2.8mmol)，溶于四氢呋喃(12ml)，依次加入内酰胺片段IV(0.6g，2.8mmol)，吡啶(0.5ml)，研细的4A分子筛(0.2g)，Pd/C(10％，0.1g)，密闭，置换通入氢气，控温在25-35℃，反应10小时。过滤除去Pd/C，少许四氢呋喃淋洗，所得四氢呋喃溶液，并加入乙酸乙酯10ml，依次用氯化铵饱和溶液(2*5ml)，水(1*5ml)，饱和食盐水(1*5ml)洗。硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆固化，过滤，所得固体，以乙醇-H2O结晶得到V(0.74g，收率62.4％)。实施例3：步骤1：S-2-四氢吡喃基-2-异丙基丙二酸单乙酯的制备(拆分)：2-四氢吡喃基-2-异丙基丙二酸单乙酯(15g，54.7mmol)溶于乙醇(50ml)，加入左氨基物(10.4g，53.4mmol)的异丙醇(50ml)溶液。室温搅拌30分钟，静止，置冰箱中(约3℃)保温过夜。次日过滤，所得固体以少许异丙醇淋洗。抽干。将所得固体(10.2g)分散溶于热水(100ml)中，以稀盐酸(3N)，冰水冷却，调节溶液PH至3-4。于冰水冷却保温2小时，过滤，水淋洗，石油醚淋洗，抽干。转移至托盘，烘干，得到S-2-四氢吡喃基-2-异丙基丙二酸单乙酯6.7g备用。步骤2：R-2-四氢吡喃基-2-Boc-氨基-3-甲基-丁酸乙酯的制备(霍夫曼降解)：将S-2-四氢吡喃基-2-异丙基丙二酸单乙酯(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸溴隐亭关键中间体V的合成方法，其特征在于包括如下步骤：如下所示的酰胺化合物IV，与氨基酸衍生物III在一定条件下连续操作制备溴隐亭中间体V。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸溴隐亭关键中间体V的合成方法，其特征在于包括如下步骤：如下所示的酰胺化合物IV，与氨基酸衍生物III在一定条件下连续操作制备溴隐亭中间体V。2.根据权利要求1所述的甲磺酸溴隐亭关键中间体V的合成方法，其特征在于脱除III的氧上保护基(G1)后，氧缩合、酯的酰胺化两个化学过程以协同方式实现。3.根据权利要求2所述的甲磺酸溴隐亭关键中间体V的合成方法，其特征在于，脱除III的氧上保护基(G1)可以单独反应，经简单后处理后与酰胺化合物IV进行氧缩合和酰胺化反应；或者脱保护(G1)和氧缩合及酰胺化在一锅内实现。4.根据权利要求2所述的甲磺酸溴隐亭关键中间体V的合成方法，其特征在于，III的氧上保护基(G1)，可以是苄基、甲氧甲基、四氢吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳海，陆群，王东，
申请(专利权)人：成都海佰微科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51