化学个体制造技术

本发明专利技术提供选自式(I)化合物及其药学可接受的盐、溶剂化物和立体异构体的化学个体，其中R1、R2和m具有说明书中规定的意义，所述化学个体是ATR的抑制剂，且有潜力用于癌症治疗。还提供所述化学个体的药物组合物、含有所述化学个体的组合产品、所述组合物作为治疗剂的用途以及使用所述组合物治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学个体
本专利技术涉及具有抗癌活性的化学个体，以及更具体地涉及抑制ATR(共济失调性毛细血管扩张突变和Rad3-相关性激酶)的化学个体。本专利技术还涉及含有所述化学个体的药物组合物和所述化学个体的用途。
技术介绍
本专利技术的三环化学个体是ATR的抑制剂，且具有许多治疗应用，特别是在癌症的治疗中。癌症是许多不同组织的不受控制的细胞生长的后果。许多实例中，新细胞渗入现有组织中，或它们转移到远程器官中。癌症出现在多种器官中，且往往以组织特异性方式进展。因此，术语“癌症”作为通用术语描述不同器官、组织和细胞类型的所定义疾病的大组群。在2008年，全世界有超过1200万人被诊断患有癌症。同年，约750万人的死亡被认为是这些疾病的后果(Globocan2008Report)。2012年，仅美国就超过160万新病例，且预计超过50万人死于癌症。这些新病例的大部分涉及结肠癌(～100000)、肺癌(～230000)、乳腺癌(～230000)和前列腺癌(～240000)(AmericanCancerSociety，CancerFactsandFigures2012)。目前的许多癌症治疗，包括化疗剂和离子化辐射，诱发DNA损伤和复制叉停顿，从而激活细胞周期检查点(checkpoint)路径并导致细胞周期停滞。多种研究已经表明，这种反应是帮助癌症细胞在治疗下存活的重要机理。这些发现已经激起对以DNA损伤反应信号路径为靶向的试剂的开发。ATR是磷脂酰肌醇激酶相关的激酶(PIKK)蛋白质家族的成员，且被多种DNA损伤事件激活。特别地，ATR对于协调对复制应力(RS)的反应是必要的，所述复制应力代表单链DNA(ssDNA)病理性积聚。ssDNA的重组本性导致作为癌症显著特征的染色体重排。响应于RS，ATR触发通过CHK1的磷酸化而停止S和G2/M阶段内的细胞循环。ATR可以防止癌症的发展，因为ATR检查点反应可以限制作为致癌基因活化的结果而遭受RS的癌变前细胞的扩展。此外，因为ATR-CHK1检查点路径用于保证细胞在RS后存活，正常且稳固的ATR-CHK1检查点可以是抵抗化疗的机理，且可允许癌症细胞在高内源性水平的RS下依然存活。ATR-CHK1路径成分的抑制可以潜在增强复制抑制剂的有效性。另外，ATR抑制可能具有对高RS水平细胞的特别的毒性，例如那些表达致癌基因或缺乏肿瘤抑制基因的。在这些细胞中，ATR活性的强烈抑制(例如，通过使用ATR抑制剂)将会产生致命量的RS而导致细胞死亡。以这种路径敏化细胞的潜在优势将是降低复制抑制剂剂量的能力。如果正常细胞未被敏化至同等程度，这将导致对循环和消化器官系统毒性的降低。导致癌细胞死亡的复制抑制剂的特异性可以由下述事实得到支持：与肿瘤细胞相比，未转化细胞具有更稳固的S和G2检查点。例如，许多癌症在p53或p53路径的其他成分中具有突变，导致依赖S和G2检查点以使细胞周期停滞并为修复和存活做好准备。S和G2检查点的抑制可以随后优先杀死这些缺乏p53的肿瘤细胞本说明书中之前公开发表的文献的列出或讨论不必然意味着承认所述文献是技术状态的一部分或是普通常用知识。缺乏ATR的强力抑制剂。因此，对于用于临床用途或用于进一步研究ATR反应的选择性抑制ATR的化学个体存在需求。
技术实现思路
本专利技术涉及作为ATR抑制剂的三环化学个体。这些化学个体显示对于ATR的良好选择性，且有用于癌症治疗的潜力。本专利技术进一步涉及所述化学个体的药物组合物，所述组合物作为治疗剂的用途以及使用这些组合物进行治疗的方法。一方面，本专利技术提供选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和立体异构体的化学个体，其中R1选自芳基或杂芳基；R2选自NR3SO2R3、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；其中R3每次出现时独立地选自H、烷基、环烷基和杂环烷基；并且m是1或2；烷基是具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或具有3至10个(即，在3和10之间)碳原子的(C3-C10)的支链饱和烃；环烷基是单-或双-环C3-C10饱和烃，其可以任选地稠合到芳基基团；或环烷基是金刚烷基；杂环烷基是C-连接的或N-连接的饱和单或双环的3-10元环，其包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的环杂原子，其中所述环中的N或S原子可以被氧取代形成N-氧化物、亚砜或砜基团；芳基为苯基、联苯基或萘基；并且杂芳基为5、6、9或10、12、13或14元单-、双-或三-环芳族环，其包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的环杂原子。如果根据如上定义的式(I)，任意R1、R2和R3之一选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，则所述基团可以是被取代或未被取代的。如果被取代，通常存在1至5个取代基，优选1、2或3个取代基。除非另外注明，所述烷基、杂环烷基和环烷基的取代基可以独立地选自卤素、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、(NR4)nSO2R4，其中n是0或1，任选被1、2或3个卤原子取代的烷基，任选被1、2或3个卤原子取代的环烷基，以及任选被1、2或3个卤原子取代的O-烷基，或者单个原子上的两个取代基可以与它们所结合的原子一起形成选自环烷基和杂环烷基的环状结构，所述环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C(O)C1-C4烷基、C(O)O-(C1-C4烷基)和任选地被1、2或3个卤原子取代的C1-C4烷基的基团取代；以及其中R4每次出现时独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、烷基、O-烷基、N(C1-C4烷基)2、N(C1-C4烷基)COC1-C4烷基的取代基取代，或取代基中的两个R4基团与它们所结合的一个或多个原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基，或，当包含R4基团的取代基存在于烷基、环烷基或杂环烷基上时，R4基团与该烷基、环烷基或杂环烷基上的取代基一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基。所述芳基和杂芳基的取代基可以独立地选自卤素、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、(NR4)nSO2R4，其中n是0或1、NHR5、任选地被1、2或3个卤原子取代的烷基，任选地被1、2或3个卤素原子取代的O-烷基，任选地被1、2或3个卤素原子取代的环烷基，和任选地被1、2或3个卤素原子取代的杂环烷基；其中R5独立地选自CO烷基，CO芳基或CO杂芳基。在本专利技术的一个实施方式中，除非另外注明，所述烷基、杂环烷基和环烷基的取代基可以独立地选自卤素、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、(NR4)nSO2R4，其中n是0或1，任选被1、2或3个卤原子取代的烷基，任选被1、2或3个卤原子取代的环烷基，以及任选被1、2或3个卤原子取代的O-烷基，或者单个原子上的两个取代基可以与它们所结合的原子一起形成选自环烷基和杂环烷基的环状结构，所述环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素和任选地被1、2或3个卤原子取代的C1-C4烷基的基团取代。本专利技术包括在此定义的式(I)化合物的所有互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的(scalemic)混合物)及其药学可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体的化学个体，其中R1选自芳基或杂芳基；R2选自NR3SO2R3、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；其中R3每次出现时独立地选自H、任选地被1、2或3个卤原子取代的烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；并且m是1或2；烷基是具有至多10个碳原子(C1‑C10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(C3‑C10)的支链饱和烃；环烷基是单‑或双‑环C3‑C10饱和烃，其可以任选地稠合到芳基基团；或环烷基是金刚烷基；杂环烷基是C‑连接的或N‑连接的饱和单‑或双‑环的3‑10元环，其包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的环杂原子，其中所述环中的N或S原子可以被氧取代以形成N‑氧化物、亚砜或砜基团；芳基为苯基、联苯基或萘基；并且杂芳基为5、6、9或10、12、13或14元的单‑、双‑或三‑环芳族环，其包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的环杂原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 EP 13382089.41.一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的化学个体，其中R1选自吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基和吡咯并吡啶基，其各自可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、(NR4)nSO2R4，其中n是0或1、NHR5、任选地被1、2或3个卤原子取代的烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的O-烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；R2选自NR3SO2R3、烷基和环烷基；其中烷基和环烷基被至少一个选自(NR4)nSO2R4，其中n是0或1、OH和CN的取代基取代；并且其中烷基和环烷基进一步任选地被1或2个取代基取代，所述1或2个取代基独立地选自卤素、CN、COOR4、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基，或被单个原子上的两个取代基取代，所述两个取代基与它们所结合的原子一起形成选自环烷基和杂环烷基的环状结构，所述环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基和C(O)O-C1-C4烷基的基团取代；其中R3每次出现时独立地选自H、任选地被1、2或3个卤原子取代的烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；并且m是1或2；烷基是具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；环烷基是单-或双-环C3-C10饱和烃，其可以任选地稠合到芳基基团；或环烷基是金刚烷基；杂环烷基是C-连接的或N-连接的饱和单-或双-环的3-10元环，其包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的环杂原子，其中所述环中的S原子可以被氧取代以形成亚砜或砜基团；芳基为苯基、联苯基或萘基；并且杂芳基为5、6、9或10、12、13或14元的单-、双-或三-环芳族环，其包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的环杂原子，R4每次出现时独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、烷基、O-烷基、N(C1-C4烷基)2、N(C1-C4烷基)COC1-C4烷基的取代基取代，或者多个R4基团与它们所结合的一个或多个原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基，或者，在包含R4基团的取代基存在于烷基、环烷基或杂环烷基上的情况下，所述R4基团可以与在该烷基、环烷基或杂环烷基上的取代基一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；并且R5独立地选自CO烷基、CO芳基或CO杂芳基。2.如权利要求1所述的化学个体，其中R1选自其中R6选自卤素和H；R7、R8和R9各自独立地选H、卤素、CN、R10和OR10；其中R10是任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基；R11选自H、R10、NR4R4和NR4COR4；其中R4每次出现时独立地选自H或烷基，所述烷基任选地被1、2或3个卤原子取代，或多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：华金·帕斯托费尔南德斯，奥斯卡·费尔南德斯卡佩蒂略鲁伊斯，索尼娅·马丁内斯冈萨雷斯，卡门·布兰科阿帕里西奥，玛丽亚德尔罗萨里奥·里科费雷里拉，路易斯伊格纳西奥·托莱多拉萨罗，松索莱斯·罗德里格斯阿里斯特吉，玛蒂尔德·穆尔加科斯塔，卡门·巴雷拉布斯托，安德烈斯华金·洛佩斯孔特雷拉斯，奥利弗·伦纳，玛丽亚·涅托索莱尔，戴维阿尔瓦罗·塞夫里安穆尼奥斯，
申请(专利权)人：卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES