构象上受限制的、空间上确定的式I的大环状环系由3个不同的分子部分构成：模板A、构象调控因子B和桥C。在溶液中或在固相上通过平行合成或组合化学容易地制备由该环系I描述的大环。它们被设计成与多种特定生物学靶标类别相互作用，例子是对G-蛋白偶联的受体(GPCR)的激动活性或拮抗活性、对酶的抑制活性或抗微生物活性。具体地，这些大环表现出对内皮缩血管肽转化酶亚型1(ECE-1)和/或半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S(CatS)的抑制活性，和/或充当缩宫素(OT)受体、促甲状腺素释放激素(TRH)受体和/或白三烯B4(LTB4)受体的拮抗剂，和/或充当铃蟾肽3(BB3)受体的激动剂，和/或表现出对至少一种细菌菌株的抗微生物活性。因此，它们表现出作为多种疾病的药物的巨大潜力。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】构象上受限制的、空间上确定的式I的大环状环系由3个不同的分子部分构成：模板A、构象调控因子B和桥C。在溶液中或在固相上通过平行合成或组合化学容易地制备由该环系I描述的大环。它们被设计成与多种特定生物学靶标类别相互作用，例子是对G-蛋白偶联的受体(GPCR)的激动活性或拮抗活性、对酶的抑制活性或抗微生物活性。具体地，这些大环表现出对内皮缩血管肽转化酶亚型1(ECE-1)和/或半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S(CatS)的抑制活性，和/或充当缩宫素(OT)受体、促甲状腺素释放激素(TRH)受体和/或白三烯B4(LTB4)受体的拮抗剂，和/或充当铃蟾肽3(BB3)受体的激动剂，和/或表现出对至少一种细菌菌株的抗微生物活性。因此，它们表现出作为多种疾病的药物的巨大潜力。【专利说明】构象受限的全合成大环化合物 大环天然和合成产物已经在新药物的开发中、特别是作为抗感染药 (F.vonNussbaum,M.Brands,B.Hinzen,S.Weigand,D.HSWcJl,Angew.Chem.Int. Ed.Engl. 2006, 45, 5072-5129 ；D.Obrecht,J.A.Robinson,F.Bernardini,C.Bisang,S. J.DeMarco,K.Moehle,F. 0?Gombert,Curr.Med.Chem. 2009, 16, 42-65)、作为抗癌药和在其 它治疗领域（C.E.Ballard,H.Yu,B.Wang,Curr.Med.Chem. 2002, 9, 471-498 ;F.Sarabia,S. Chammaa,A.S.Ruiz,L.M.Ortiz,F.J.Herrera,Curr.Med.Chem. 2004, 11, 1309-1332) 中起重要作用。它们常常显示显著的生物学活性，而许多大环或它们的衍生 物已被成功地开发为药物仏.六.￥688]_〇1131111，￡.1?11；[#61'，0.631'(^3-1?；[￥6四，￥. Brandt,Mol.Divers. 2005, 9, 171-186 ；D.J.Newman,G.M.Gragg,K.M.Snader,J.Nat. Prod. 2003, 66, 1022-1037)。大环天然产物的化学多样性是庞大的，并由此提供药物设计的 巨大灵感来源。 大环天然和合成产物通常展示半刚性骨架构象，其将所附取代基置于非常确定 的空间定向。某些环尺寸是优选的（1^4.￥688」〇1^1111，￡.1?11；[#61'，0.631'(^3-1?；[￥6四，￥. Brandt,Mol.Divers. 2005, 9, 171-186)，例如在含氧大环诸如聚酮化合物中频繁发现 16-兀环（M.Q.Zhang,B.Wilkinson,Curr.Opin.Biotechnol. 2007, 18, 478-488)。假设半刚 性骨架具有刚性分子的某些有利结合特性（熵），但是仍然保留足够柔性以在结合事件中 采取适宜构象（诱导契合）。 大环天然和合成产物通常根据骨架的化学性质进行分类，例如环状肽类 (Y.Hamady,T.Shioiri,Chem.Rev. 2005, 105, 4441-4482 ；N. -H.Tan,J.Zhou,Chem. Rev. 2006, 106, 840-895);环状缩酚酸肽$.5&四1^3,5.〇^11111^3，.5.1?1112，1^]\101'衍2，卩. J.Herrera,Curr.Med.Chem. 2004, 11，1309-1332);大环内酯（大内酯）和大环式内 酯；大环内酰胺（大内酰胺），大环胺，大环醚，大环脲和氨基甲酸乙酯，等。大环天然 和合成化合物的构象、物理化学、药理学和药效动力学特性大致取决于环尺寸、骨架和 所附基团的化学性质（L.A.Wessjohann,E.Ruijter,D.Garcia-Rivera,W.Brandt,Mol. Divers. 2005, 9, 171-186)。通过调整这三种参数，自然界已产生实质上无限的分子多样性 库。尽管它们具有无可争辩的有意义的生物学特性，许多天然产物显示药物研发上的限制， 诸如低代谢稳定性（即短半衰期）、口服生物利用度缺乏或不足、以及使它们不适合作为细 胞内靶标的低组织穿透和膜渗透性。另外，它们的高结构复杂性对合成可获得性的产生严 重限制，经常导致发酵或重组方法作为仅有选择；从而使得复杂的质量控制和开发方法成 为必要,并导致高生产成本。本专利技术描述了新颖的、全合成的、大环的天然产物样的I型分子（方案1)，其可经 模块方案通过将适当地保护的结构单元（builingblock)A、B和C连接至直链前体并继之 以随后分子内环化而得到。 结构单元A充当构象诱导模板（template)( "模板"），并且是基于适当地取代的 和保护的二价二芳基衍生物。在该背景下使用的二芳基应当包含通过Csp2_Csp2单键连接的 芳族碳环系和/或芳族杂环系的所有可能的配对组合，即芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、芳 基-杂芳基和杂芳基-芳基。 方案1:1型大环【权利要求】1.由结构单元A、B和C的环状排列组成且由通式I代表的化合物，或这样的化合物的 立体异构体；或其盐、溶剂合物、笼形包合物、N-氧化物、同位素富集的或对映异构体富集 的形式Z代表选自以下基团的二价或三价残基从而形成Y-Z连接体的完整部分，其又代表选自以下基团的二价残基所述模板A是由结构Ab-A c的所有可能组合组成的二价残基，其中Ab选自下述基团：其中调控因子B是选自以下基团的二价残基且其中进一步 R1 和 R2 独立地定义为：H ;F ;C1 ;Br ;I ;CF3 ;OCF3 ;OCHF2 ;N02 ;CN ;(^_24-烷基；C2_M-烯 基；C2_1(l-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-Ch2-烷基；杂芳基-CV 12-烷 S ；-(CR32R33) q0R34 -(CR32R33)qSR34 -(CR32R33)qNR7R35 -(CR32R33)qOCONR7R35 ；-(CR32R33) ,NR7COOR36 ；-(CR32R33) ,NR7COR37 ；-(CR32R33) ,NR7CONR7R35 ；-(CR32R33) ,NR7SO2R38 ；-(CR32R33) ,NR7SO2NR 7R35 ；- (CR32R33) qC00R36 ；- (CR32R33) ,CONR7R35 ；- (CR32R33) ,SO2NR7R35 ；- (CR32R33) qC0R37 (CR32R33) qS02R38 (CR 32R33) qR39 (CR32R33) qR4〇 (CR32R33) qR41 ;或-(CR32R33) qR44 ; R3和R4独立地定义为：H ;F ;C1 ;CF3 ;0CF3 ;0CHF2 ;N02 ;CN A%-烷基；环烷基；杂环烷 基；芳基；杂芳基；芳基-Ch2-烷基；杂芳基-CV12-烷基；(^_ 12-烷氧基或芳氧基； R5是H ;CF3 ;(^_24-烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
由结构单元A、B和C的环状排列组成且由通式I代表的化合物，或这样的化合物的立体异构体；或其盐、溶剂合物、笼形包合物、N‑氧化物、同位素富集的或对映异构体富集的形式其中结构单元A(“模板”)由下式代表结构单元B(“调控因子”)由下式代表结构单元C(“桥”)由下式代表其又由下式组成且其中X代表选自以下基团的二价残基Z代表选自以下基团的二价或三价残基从而形成Y‑Z连接体的完整部分，其又代表选自以下基团的二价残基U代表选自以下基团的二价残基V和W独立地代表选自以下基团的二价残基且其中所述模板A是由结构AB‑AC的所有可能组合组成的二价残基，其中AB选自下述基团：且AC选自下述基团：其中调控因子B是选自以下基团的二价残基且桥C是选自以下基团的二价残基且其中进一步R1和R2独立地定义为：H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1‑24‑烷基；C2‑24‑烯基；C2‑10‑炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基‑C1‑12‑烷基；杂芳基‑C1‑12‑烷基；‑(CR32R33)qOR34；‑(CR32R33)qSR34；‑(CR32R33)qNR7R35；‑(CR32R33)qOCONR7R35；‑(CR32R33)qNR7COOR36；‑(CR32R33)qNR7COR37；‑(CR32R33)qNR7CONR7R35；‑(CR32R33)qNR7SO2R38；‑(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；‑(CR32R33)qCOOR36；‑(CR32R33)qCONR7R35；‑(CR32R33)qSO2NR7R35；‑(CR32R33)qCOR37；‑(CR32R33)qSO2R38；‑(CR32R33)qR39；‑(CR32R33)qR40；‑(CR32R33)qR41；或‑(CR32R33)qR44；R3和R4独立地定义为：H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1‑24‑烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基‑C1‑12‑烷基；杂芳基‑C1‑12‑烷基；C1‑12‑烷氧基或芳氧基；R5是H；CF3；C1‑24‑烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基‑C1‑12‑烷基；或杂芳基‑C1‑12‑烷基；R6是H；CF3；C1‑24‑烷基；C2‑24‑烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基‑C1‑12‑烷基；杂芳基‑C1‑12‑烷基；‑(CR32R33)qOR34；‑(CR32R33)qSR34；‑(CR32R33)qNR7R35；‑(CR32R33)qOCONR7R35；‑(CR32R33)qNR7COOR36；‑(CR32R33)qNR7COR37；‑(CR32R33)qNR7CONR7R35；‑(CR32R33)qNR7SO2R38；‑(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；‑(CR32R33)qCOOR36；‑(CR32R33)qCONR7R35；‑(CR32R33)qSO2NR7R35；‑(CR32R33)qCOR37；‑(CR32R33)qSO2R38；‑(CR32R33)qR39；‑(CR32R33)sR40；或‑(CR32R33)qR41；或‑(CR32R33)qR44；R7是H；C1‑24‑烷基；C2‑24‑烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基‑C1‑12‑烷基；杂芳基‑C1‑12‑烷基；或N‑保护基；R8和R9独立地定义为：H；F；CF3；C1‑24‑烷基；C2‑24‑烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基‑C1‑12‑烷基；或杂芳基‑C1‑12‑烷基；R10、R11和R12独立地定义为：H；C1‑24‑烷基；或环烷基；R13是C1‑24‑烷基或环烷基；R14、R20和R26独立地定义为：H；F；CF3；C1‑24‑烷基；C2‑24‑烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基‑C1‑12‑烷基；杂芳基‑C1‑12‑烷基；‑(CR32R33)qOR34；‑(CR32R33)qSR34；‑(CR32R33)qNR7R35；‑(CR32R33)qOCONR7R35；‑(CR32R33)qNR7COOR36；‑(CR32R33)qNR7COR37；‑(CR32R33)qNR7CONR7R35；‑(CR32R33)qNR7SO2R38；‑(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；‑(CR32R33)qCOOR36；‑(CR32R33)qCONR7R35；‑(CR32R33)qSO2NR7R35；‑(CR32R33)qCOR37；‑(CR32R33)qSO2R38；‑(CR32R33)qR39；‑(CR32R33)sR40；‑(CR32R33)qR41；或‑(CR32R33)qR44；R15、R17、R19、R21、R23、R25、R27、R2...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·奥伯莱希特，P·厄尔玛特，S·乌姆士，A·皮特勒，JF·格萨比斯，M·托马曼，
申请(专利权)人：波利弗尔股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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