化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了新的抗炎化合物及其合成方法。具体的，提供了一种制备式2所示化合物的方法。该方法包括：使丙炔酸乙酯和溴化锂接触，以便生成式2所示化合物。利用该方法，能够有效制备式2所示化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的抗炎化合物及其合成方法。具体的，本专利技术涉及关于15 (R/S)-甲 基-脂氧素A4新的制备方法。特别是，本专利技术涉及到15 (R/S)-甲基-脂氧素A4以及其中 间体的制备方法
技术介绍
炎症具有防御和损伤双重效应：炎症过弱不足以清除病原，而过度的炎症反应又 可造成自身组织细胞的杀伤。因而，合理的炎症过程应维持防御与损伤间的平衡。 以脂氧素为代表的炎症自限体系正是发挥着限制炎症强度、促进炎症消退的独特 功效。越来越多的临床和试验资料表明，脂氧素等炎症自限因子代谢及效应的异常、炎症消 退的障碍是多种炎症相关性疾病失控性发展的关键机制。 脂氧素是一种具生物活性、来自白细胞的花生四烯酸代谢物。由脂肪加氧酶作用 于多不饱和脂肪酸而生成。脂氧素的结构特征是分子中包含三个羟基和四个共轭双键，根 据分子中羟基位置和构象的不同分为四种：LXA4、LXB4U5-印i-LXA4和15-印i-LXB4。 脂氧素是Serhan,Hamberg和Samuelsson等人在1984年首次发现的二十烧类家 族中一类花生四烯酸的产物，主要在炎症等病理过程中通过跨细胞途径来合成，在炎症反 应中发挥广泛的调节作用。 同某些多肽一样，脂氧素对脂氧素A4受体具有很高的亲和能力，脂氧素A4受体被 首次证明是甲酰基肽受体序列同源性受体，如受体（FPRL1) -样。 脂氧素与脂氧素A4受体结合后，可通过调节促分裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C 等信号通路及核因子-κB和激活蛋白-1等转录因子的活性而发挥炎症调节效应。此外， 脂氧素也可以通过结合半胱氨酸白三烯受体1及芳烃受体发挥生物学效应。 脂氧素主要通过细胞途径来合成，具体有3条途径。第一条途径12-脂加氧酶和 5_脂加氧酶合成。在血管腔内，花生四烯酸在白细胞内通过5-脂加氧酶途径合成白三烯A4 后，被传入血小板内，由12-脂加氧酶催化生成LXA4或LXB4。第二条途径由15-脂加氧酶、 5_脂加氧酶合成。在上皮细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞内花生四烯酸也可被15-脂加氧 酶催化生成中间产物后，再由中性粒细胞中的5-脂加氧酶催化生成LXA4或LXB4。第三条 途径是阿司匹林诱发的环加氧酶_2、5_脂加氧酶合成途径。当上皮细胞中的环加氧酶-2被 阿司匹林乙酰化后，其无法催化花生四烯酸生成前列腺素，却有15R-脂加氧酶的功能。经 这条途径合成的脂氧素的15C上的羟基为R构象，S卩15-印i-LXA4和15-印i-LXB4。
技术实现思路
本专利技术提供了一种令人振奋的方法合成化合物15(R/S)_甲基-脂氧素，可以显著 提高该化合物及其中间体的产率和纯度。表1为本方法的合成路线，从化合物1为起始到 最终产物15 (R/S)-甲基-脂氧素。如下所示，我们可以通过表2中三个化合物片段A，B，C 连接起来合成整个化合物分子.通过Witting反应利用片段D，E合成目标分子。片段D亦 可以由所示路线中的片段F，G合成.片段E通过片段H，I锆氢化钯催化交叉偶联得到.本 合成路线有很多意想不到的优点。 表 1 本专利技术所涉及的目标产物全合成工艺路线中所采用的条件温和、对环境污染小并 且其工艺可控性强，整个合成工艺已经很成熟。与现有合成工艺相比较，本专利技术对终产品和 关键中间体收率和纯度都有很大的提1?。 本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种制备式20所示化合物的方法，其特征在 于包括：丙炔酸乙酯和溴化锂接触，以便获得式2所示化合物；式3所示化合物、叔丁基 二甲硅基三氟甲磺酸酯和吡啶接触，以便获得式4所示化合物；所述式4所示化合物与 HZrCp2Cl接触以便获得式5所示化合物；式2所示化合物和式5所示化合物接触，以便获得 式6所示化合物；所述式6所示化合物和DIBAL-D接触，以便获得式7所示化合物；所示式 7所示化合物与三溴化磷接触，以便获得式8所示化合物；所述式8所示化合物与亚磷酸三 甲酯接触，以便获得式9所示化合物；式10所示化合物与乙酰氯接触，以便获得式11所示 化合物；所述式11所示化合物与CDI接触，以便获得式12所示化合物；所述式12所示化合 物与盐酸接触，以便获得式13所示化合物；所述式13所示化合物与芳香酸和乙氧甲酰基三 苯基膦接触，以便获得式14所示化合物；所述式14所示化合物与氢气接触，以便获得式15 所示化合物；所述式15所示化合物与二环已基碳二亚胺接触，以便获得式16所示化合物； 所述式16所示化合物与Ph3P=CHCH0接触，以便获得式17所示化合物；所述式17所示化 合物与二异丙基氨基锂、六甲基磷酰三胺和所述式9所示化合物接触，以便获得式18所示 化合物；所述式18所示化合物与乙酸接触，以便获得式19所示化合物；所述式19所示化 合物与氢氧化钠接触，以便获得式20所示化合物 本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备式2所示化合物的方法，其特征在于 包括：使丙炔酸乙酯和溴化锂接触，以便生成式2所示化合物 根据本专利技术的实施例，其特征在于，所述接触是在乙酸和乙腈组成的混合溶液中 进行的。 根据本专利技术的实施例，乙酸和乙腈的体积比为1:2~2:1。 根据本专利技术的实施例，反应体系的温度范围为40°C至回流温度。 本专利技术的第三方面，本专利技术提出了一种制备式6所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式2所示化合物、双三苯基磷二氯化钯和二异丁基氢化铝接触，以便生成式6所示 化合物 根据本专利技术的实施例，其特征在于，所述接触是在四氢呋喃中进行的。 根据本专利技术的实施例，所述接触是在氯化锌中进行的。 根据本专利技术的实施例，双三苯基磷二氯化钯的用量为所述式2所示化合物摩尔量 的2%~10%〇 根据本专利技术的实施例，反应体系的温度范围为室温至溶液回流温度。 本专利技术的第四方面，本专利技术提出了一种制备式7所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式6所示化合物和DIBAL-D接触，以便生成式7所示化合物 根据本专利技术的实施例，DIBAL-D的用量为所述式7所示化合物的摩尔量1. 2倍~ 2. 0 倍。 本专利技术的第五方面，本专利技术提出了一种制备式14所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式13所示化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦和芳香酸接触，以便生成式14所示 化合物 根据本专利技术的实施例，其特征在于，所述接触是在甲苯中进行的。 根据本专利技术的实施例，反应体系的温度范围为室温至溶液回流温度。 本专利技术的第六方面，本专利技术提出了一种制备式18所示化合物的方法，其特征在于 包括：使式9所示化合物和式17所示化合物接触，以便生成式18所示化合物 根据本专利技术的实施例，其特征在于，所述接触在四氢呋喃中进行。 根据本专利技术的实施例，反应体系中加入碱和HPMA。 根据本专利技术的实施例，所述碱为LDA，n-BuLi，NaH。 根据本专利技术的实施例，反应体系的温度范围为_78°C至室温。 根据本专利技术的实施例，所述碱的用量与反应底物摩尔量的1. 1倍~1. 5倍。【具体实施方式】 下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的 限制。 实例 下面的示例是本专利中所涉及到缩写词的披露 CDIΝ,Ν'-羰基二咪唑 DCM 二氯甲烷 DCC 二环己基碳二亚胺 DIBAL 二异丁基氢化错 GC 气象色谱 LDA 二异丙基氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式20所示化合物的方法，其特征在于包括：丙炔酸乙酯和溴化锂接触，以便获得式2所示化合物；式3所示化合物、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯和吡啶接触，以便获得式4所示化合物；所述式4所示化合物与HZrCp2Cl接触以便获得式5所示化合物；式2所示化合物和式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；所述式6所示化合物和DIBAL‑D接触，以便获得式7所示化合物；所示式7所示化合物与三溴化磷接触，以便获得式8所示化合物；所述式8所示化合物与亚磷酸三甲酯接触，以便获得式9所示化合物；式10所示化合物与乙酰氯接触，以便获得式11所示化合物；所述式11所示化合物与CDI接触，以便获得式12所示化合物；所述式12所示化合物与盐酸接触，以便获得式13所示化合物；所述式13所示化合物与芳香酸和乙氧甲酰基三苯基膦接触，以便获得式14所示化合物；所述式14所示化合物与氢气接触，以便获得式15所示化合物；所述式15所示化合物与二环已基碳二亚胺接触，以便获得式16所示化合物；所述式16所示化合物与Ph3P＝CHCHO接触，以便获得式17所示化合物；所述式17所示化合物与二异丙基氨基锂、六甲基磷酰三胺和所述式9所示化合物接触，以便获得式18所示化合物；所述式18所示化合物与乙酸接触，以便获得式19所示化合物；所述式19所示化合物与氢氧化钠接触，以便获得式20所示化合物...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，迈克尔·许，黄璐，王磊，
申请(专利权)人：上海湖发化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31