合成制备化合物的方法技术

本发明专利技术提供了合成制备式I所示化合物的方法，该方法包括：(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物他达拉非。该方法经过四步反应制备得到他达拉非，总收率达到36.1％。该方法工艺路线简单，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理操作简单，并且终产品中的杂质含量少，目标产物纯度高。该方法较现有制备他达拉非工艺显著降低了环境污染，更利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
合成制备化合物的方法
本专利技术涉及医药
具体而言，涉及合成制备化合物他达拉非的方法。
技术介绍
他达拉非(tadalafil，化合物I)化学名为(6R-12aR)-6-(1，3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，其化学结构如下式所示。他达那非由美国的Lilly制药公司研发，是依靠PDE-5通过抑制cGMP的分解来提高NO的血管扩张作用，使ED病人重新获得阴茎勃起的能力，主要用于治疗男性勃起功能障碍。2003年2月在欧洲上市，2003年12月在美国上市，是FDA批准的第三个用于ED的新药。目前制备他达拉非的方法虽然很多，但存在着制备工艺复杂、合成效率低、产品纯度低、难以工业化生产等缺点，另外现有的制备他达拉非的方法还普遍存在对环境污染的问题。因此，目前制备他达拉非的方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出了可以有效地制备他达拉非的方法。本专利技术提出了一种制备他达拉非的方法，其包括以下步骤：(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，根据本专利技术的具体实施例，该方法包括：步骤1：利用BOC酸酐(别名：(Boc)2O，二碳酸二叔丁酯)对式1所示化合物的氨基进行保护，以便生成式2所示化合物。根据本专利技术的具体实施例，在该步骤中，保护式1所示化合物的氨基的方式并不受特别限制，例如可以按照下式使式1所示化合物与BOC酸酐接触而生成式2所示化合物。本专利技术实施例的制备他达拉非第一步反应先将氨基保护起来，反应未使用对环境有严重污染的二氯亚砜，产物也未转化成酰氯，直接避免了二氯亚砜反应生成的有害气体的排放。根据本专利技术的具体实施例，在步骤1中，可以优选在第一溶剂中，在存在三乙胺(TEA)时，使式1所示化合物与BOC酸酐接触。由此可以对氨基进行保护。根据本专利技术的具体实施例，第一溶剂可以为选自四氢呋喃、水、乙醇、甲醇、乙腈和丙酮的至少一种。由此可以进一步提高上述反应效率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤1中，可以在25～75摄氏度下，使式1所示化合物与BOC酸酐反应2～16小时。由此可以充分地对式1所示化合物中的氨基进行保护。根据本专利技术的实施例，在步骤1中，为了充分地对氨基进行保护，可以按照下列反应配比进行反应，式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩尔比为1∶(2-5)∶(1-3)。例如基于50克式1所示化合物，三乙胺的用量为49.6～123.9克，BOC酸酐的用量为53.5～160.3克，由此可以进一步提高反应效率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤1中，为了充分地对氨基进行保护，优选式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩尔比为1∶3.0∶1.05。即，基于50克式1所示化合物，三乙胺的用量优选74克，BOC酸酐的用量优选56克。由此可以进一步提高反应效率。步骤2：使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物。根据本专利技术的具体实施例，反应步骤2可以在第二溶剂中，在存在TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸)、三乙胺和DCM(二氯甲烷)时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触。由此可以进一步提高制备得到式4所示化合物的产率。本专利技术实施例的制备他达拉非的方法，式2所示化合物与式3所示化合物发生缩合反应，可以显著提高式4所示化合物的产率，同时减少了副产物的产生，进而可以显著提高制备得到他达拉非的产率。另外，步骤2的反应体系中加入TBTU，可对式2所示化合物进行活化，有利于式2所示化合物与式3所示化合物充分反应。根据本专利技术的具体实施例，在步骤2中可以采用的第二溶剂可以为选自二氯甲烷、二甲基甲酰氨(DMF)、四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种。由此可以进一步提高缩合反应的效率和式4所示化合物的产率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤2中，在25～50摄氏度下，使式2所示化合物与式3所示化合物发生缩合反应3～10小时。由此可以使得式2所示化合物与式3所示化合物充分反应。根据本专利技术的具体实施例，在步骤2中可以按照下列配比进行反应，式2所示化合物与TBTU与式3所示化合物的投料摩尔比为：式2所示化合物∶TBTU∶式3所示化合物＝1∶1.2∶(1—4)。例如基于76克式2所示化合物，TBTU的用量为96克，式3所示化合物的用量可以为34.7～138.6克，由此可以进一步提高式4所示化合物的产率。根据本专利技术的具体实施例，基于76克式2所示化合物，式3所示化合物的用量可以优选40～42克，TBTU的用量可以优选96克，三乙胺的用量可以优选75克。由此可以进一步提高式4所示化合物的产率，以便进一步提高他达拉非的产率。步骤3：参照以下反应式，使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物。根据本专利技术的具体实施例，反应步骤3可以在第三溶剂中，使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物。由此可以进一步提高制备得到式5所示化合物的产率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤3中可以采用的第三溶剂可以为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰氨、四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种。由此可以进一步提高式5所示化合物的产率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤3中，在15～55摄氏度下，使式4所示化合物进行氨基脱保护，搅拌反应1～6小时。由此可以进一步提高式5所示化合物的产率，以便进一步提高他达拉非的产率。步骤4：参照以下反应式，使上述步骤中制备得到的式5所示化合物与式6所示化合物(胡椒醛)接触，以便生成式I所示化合物，即他达拉非，根据本专利技术的具体实施例，反应步骤4可以在第四溶剂中，使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，即他达拉非。由此可以进一步提高他达拉非的产率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤4中可以采用的第四溶剂可以为选自水、异丙醇(i-PrOH)、甲醇、乙醇、DMF、乙腈的至少一种。由此可以进一步提高他达拉非的产率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤4中，在40～80摄氏度下，使式5所示化合物与式6所示化合物发生合环反应，搅拌时间12～24小时。由此可以进一步提高他达拉非的产率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤4中可以按照下列配比进行反应，式5所示化合物与式6所示化合物的投料摩尔比为1∶(0.98-4)。例如基于50克式5所示化合物，式6所示化合物的用量可以为22.6～92.1克，由此可以进一步提高他达拉非的产率。根据本专利技术的具体实施例，在步骤4中，为了充分地使式5所示化合物与式6所示化合物接触，优选反应溶剂为i-PrOH，优选式5所示化合物与式6所示化合物的投料摩尔比为1∶1.2。即，基于50克式5所示化合物，式6所示化合物的用量优选27.6克。由此可以进一步提高他达拉非的产率。优选在80摄氏度下，使式5所示化合物与式6所示化合物发生合环反应，搅拌时间16小时。步骤3中将式4所示化合物进行脱氨基保护后，生成式5所示化合物，式5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与BOC酸酐接触，以便生成式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物；(3)使式4所示化合物进行氨基脱保护，以便生成式5所示化合物；(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便生成式I所示化合物，其中，在步骤(1)中，在第一溶剂中，在存在三乙胺时，使式1所示化合物与BOC酸酐接触，在步骤(1)中，所述第一溶剂为选自四氢呋喃、水、乙醇、甲醇、乙腈和丙酮的至少一种，在步骤(1)中，使式1所示化合物与BOC酸酐反应的温度为25～75摄氏度，反应时间为2～16小时，在步骤(2)中，在第二溶剂中，在存在TBTU、三乙胺和二氯甲烷时，使式2所示化合物与式3所示化合物接触，在步骤(2)中，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和丙酮的至少一种，在步骤(2)中，在25～50摄氏度下，使式2所示化合物与式3所示化合物发生缩合反应3～10小时，在步骤(1)中，式1所示化合物：三乙胺：BOC酸酐的投料摩尔比为1：(2-5)：(1-3)，在步骤(2)中，式2所示化合物：TBTU：式3所示化合物的投料摩尔比为1：1.2：(1-4)，在步骤(4)中，式5所示化合物与式6所示化合物的投料摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李莉娥，许勇，乐洋，胡斌，杨仲文，黄璐，周丽，夏庆丰，肖强，田华，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42